李衛(wèi) 喬松 謝小萍 何曉波

知情同意是指向受試者告知一項試驗的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項臨床研究的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明[1]，包括知情同意的內(nèi)容和知情同意的過程。知情同意具有豐富的倫理內(nèi)涵[2]，充分體現(xiàn)了對受試者個人權(quán)利和人格的尊重。早在1946年，《紐倫堡法典》就將“受試者的自愿同意絕對必要”作為臨床研究的首要原則，隨后，其內(nèi)涵在《貝爾蒙報告》和《赫爾辛基宣言》等法規(guī)中不斷地得以豐富和延伸。我國多項法規(guī)也將知情同意列為涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究必須遵循的一個重要原則，并將倫理審查和知情同意作為保護受試者的重要手段[3-6]。但是，相關(guān)研究均表明我國臨床研究的知情同意存在告知不充分、過程不規(guī)范等問題[7]，簽署無效知情同意的情況仍普遍存在。其中一個很重要的原因是，研究者不知如何書寫規(guī)范的知情同意書和如何規(guī)范地獲取受試者的知情同意[8]。近年來，雖然很多學(xué)者對知情同意進行探討，但是，大多從倫理審查的角度，鮮有從研究者的角度對知情同意和知情同意過程進行全面探討。本文本著下位法服從上位法、老法規(guī)服從新法規(guī)以及就高標(biāo)準(zhǔn)不就低標(biāo)準(zhǔn)的原則，依據(jù)我國倫理相關(guān)法規(guī)和國際指南，站在研究者的角度，從操作層面對知情同意書和知情同意的過程進行全面的闡述，以期為廣大研究者書寫規(guī)范的知情同意書、規(guī)范地獲取知情同意提供參照。

1 知情同意書

知情同意是研究者與受試者進行信息交流的載體，其優(yōu)劣將直接影響受試者對臨床研究內(nèi)容的理解進而影響其是否參加臨床研究的抉擇。知情同意書的核心是語言和內(nèi)容。

1.1 知情同意書的語言

1.1.1 通俗易懂 知情同意是在研究者完全告知、受試者充分理解的前提下自愿作出的有效選擇[1]，因此，“充分理解”是知情同意中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，關(guān)乎著知情同意簽署的有效性。因此，知情同意書的語言應(yīng)通俗易懂，適合該受試者群體理解的水平[1，3-6]。具體做法如下（包括但不限于）：（1）知情同意書的語言應(yīng)采用潛在受試者日常生活常用的語言體系。如國際多中心的臨床研究在國內(nèi)開展，應(yīng)為受試者提供中文版本的知情同意書而不是英文原版，對于少數(shù)民族，還應(yīng)盡可能提供當(dāng)?shù)卣Z言體系版本的知情同意書。知情同意在翻譯的過程中，應(yīng)充分考慮當(dāng)?shù)氐奈幕?，盡可能邀請當(dāng)?shù)厝耸繀⑴c，避免翻譯的拗口與生硬。（2）第1次出現(xiàn)的醫(yī)學(xué)名詞術(shù)語，一定要有中文全稱，不能只有英文縮寫。（3）醫(yī)學(xué)名詞術(shù)語和科學(xué)概念應(yīng)盡可能避免專業(yè)術(shù)語，以形象的比喻或借助視聽材料、宣傳小冊子幫助受試者理解，如“您將隨機被分為對照組或安慰劑組”可寫成“為確保研究結(jié)果的科學(xué)性，有的受試者服用試驗藥物，有的受試者服用安慰劑”[9]。安慰劑是外形與試驗藥物相同，但不含有效成分的藥物。至于誰吃試驗藥物或誰吃“安慰劑”，則像丟硬幣出現(xiàn)正面或反面一樣由概率決定。

1.1.2 無誘導(dǎo)與脅迫 尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權(quán)，嚴(yán)格履行知情同意程序，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究[3]。具體做法如下（包括但不限于）：（1）不采取過度的、未經(jīng)授權(quán)的，不適當(dāng)或不合適的獎賞或表示的手段，如“宣稱或暗示試驗藥物安全、有效或可治愈疾病”，“效果優(yōu)于或等于目前上市藥物或治療”等；（2）不對受試者進行蓄意的恐嚇，如“簽署這份知情同意書意味著您承諾全程參加這項研究，如果您拒絕參加或中途退出，將自行承擔(dān)相應(yīng)的后果”。

1.2 知情同意的內(nèi)容 藥物臨床試驗和醫(yī)療器械臨床試驗屬于涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究范疇，因此，知情同意書的內(nèi)容除滿足《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》（2010）或《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2016）的要求外，還應(yīng)符合《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2016）的相關(guān)規(guī)定。中醫(yī)藥臨床研究還應(yīng)同時滿足《中醫(yī)藥臨床研究倫理審查管理規(guī)范》（2010）的相關(guān)規(guī)定。以上4大法規(guī)對知情同意內(nèi)容的要求共36條，除去重復(fù)的20條，以下13條為涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究應(yīng)包含的內(nèi)容：（1）首先說明是臨床研究，而非臨床診療，其安全性與有效性不確定[6]；（2）研究的目的、基本研究內(nèi)容、流程、方法及研究時限[1，3-4，6]；（3）研究者的基本信息及研究機構(gòu)的資質(zhì)[3-4]；（4）個人受益、社會受益以及參加臨床研究的風(fēng)險與不適[1，3-4，6]，當(dāng)研究對受試者沒有直接受益，應(yīng)告知受試者[1，6]；（5）對受試者的保護措施[3]；（6）研究數(shù)據(jù)和受試者個人資料的保密范圍和措施，說明申辦方、研究主管部門、倫理委員會可以按規(guī)定查閱受試者的研究記錄[1，3-4，6]；（7）說明參加試驗是自愿的，可以拒絕參加或有權(quán)在試驗的任何階段隨時退出試驗，其醫(yī)療待遇與權(quán)益不會受到影響的權(quán)利[1，3-4，6]；（8）參加研究是否獲得報酬和承擔(dān)費用的情況[1，6]；（9）如發(fā)生與研究相關(guān)的損害時，受試者可以獲得免費治療和相應(yīng)的補償[1，3-4，6]；（10）受試者獲得新信息和再次獲得知情同意的權(quán)利[3-4]；（11）受試者在參與研究前、研究后和研究過程中的注意事項[3]；（12）研究者聯(lián)系人和聯(lián)系方式、倫理審查委員會聯(lián)系人和方式[1，6]；其中研究者的聯(lián)系方式要留手機號碼，保障受試者24h能與之取得聯(lián)系；（13）告知受試者可能的替代治療及其主要的受益和風(fēng)險[1，4，6]。

其中，有幾個細節(jié)需要研究者特別注意：（1）個人受益指的是有益于受試者疾病的預(yù)防、診斷或治療，而免費治療、免費檢查和補償?shù)冉?jīng)濟收益不屬于個人受益。（2）按照免費與補償原則，對受試者參加研究不得收取任何費用，對于受試者在受試過程中支出的合理費用還應(yīng)當(dāng)給予適當(dāng)?shù)难a償[3]。對于藥物/醫(yī)療器械臨床試驗而言，藥物、醫(yī)療器械以及相關(guān)檢查、檢測的費用均由申辦方承擔(dān)；科研項目應(yīng)至少做到不額外增加受試者的醫(yī)療費用，若科研經(jīng)費有限，受試者所患疾病本身臨床診療所需的費用可由受試者個人承擔(dān)。（3）營養(yǎng)補償和交通補償金額太高具有誘導(dǎo)性，一般按抽血次數(shù)補償，150元/次；交通補償可以實報實銷，也可以50～200元/次。（4）交通補償應(yīng)按次發(fā)放，不能最后一次總結(jié)算，否則會影響受試者隨時退出研究的自主性。（5）申辦方或研究者應(yīng)無理由承擔(dān)與試驗相關(guān)的損害或死亡的所有治療費用并給予受試者相應(yīng)的經(jīng)濟補償[5]。注意，法規(guī)中規(guī)定的是“與試驗相關(guān)”而不是“與試驗藥物或器械直接相關(guān)”，如果在檢查、隨訪的過程中發(fā)生跌倒等損傷，也屬于“與試驗相關(guān)”范疇。（6）知情同意書不應(yīng)當(dāng)含有會引起受試者放棄合法權(quán)益以及免除臨床試驗機構(gòu)和研究者、申辦者或者其代理人應(yīng)當(dāng)負責(zé)任的內(nèi)容[4]。

2 知情同意的過程

知情同意的過程主要包含信息的告知、信息的理解、同意的能力和自由的同意4個要素[10]，在操作層面具體體現(xiàn)為3個W和1個H，分別是Who（知情同意告知的主體與客體）、When（獲取知情同意的時間）、Where（獲取知情同意的地點）和How（獲取知情同意的方式）。

2.1 知情同意告知的主體與客體

2.1.1 知情同意告知的主體 知情同意應(yīng)由研究團隊中具有資格且經(jīng)過培訓(xùn)的研究者進行[3，11]。知情同意告知的主體應(yīng)同時滿足如下條件：（1）研究團隊成員；（2）獲得主要研究者的授權(quán)；（3）其專業(yè)與該臨床研究的主要內(nèi)容相符且熟悉臨床研究方案，能準(zhǔn)確回答潛在受試者提出的問題；（4）經(jīng)過臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范培訓(xùn)、知情同意專項培訓(xùn)或具有知情同意的經(jīng)驗。

需要特別注意的是，如果潛在受試者與研究者之間存在依賴關(guān)系（如師生之間，嚴(yán)重疾病患者和主治醫(yī)生之間），原則上應(yīng)由具備資格且獨立于這種醫(yī)患關(guān)系之外的研究者獲取知情同意，避免依賴關(guān)系影響知情同意的自愿性[11]。不過，由于主治醫(yī)生最了解患者的狀況，由他們?yōu)榛颊咛峁┬畔⒃趯嵺`中更為可取。此時，研究者必須采取一些措施盡量減少依賴關(guān)系的影響[11]：（1）坦誠告知受試者他們的雙重身份，既作為主治醫(yī)生，又作為研究人員；（2）再三強調(diào)受試者參加研究的自愿性質(zhì)，有拒絕參加或隨時退出的權(quán)利，且不影響他們應(yīng)享有的治療或其它權(quán)益；（3）必要的情況下，邀請1位中立的第三方在場。

2.1.2 知情同意告知的客體 臨床研究的知情同意書不適用于保護性醫(yī)療，知情同意的客體應(yīng)為受試者本人，不能出于保護的目的、刻意隱瞞病情，與其家屬簽署知情同意。除非無行為能力、限制行為能力或受試者不能給予充分知情同意時，經(jīng)過倫理委員會同意，應(yīng)與其監(jiān)護人或法定代理人簽署知情同意，而且如有可能還應(yīng)同時獲得受試者本人的同意[3]。

未成年人的知情同意可以根據(jù)兒童的理解能力及民事行為能力進行劃分。8周歲以前，一般與其監(jiān)護人簽署知情同意書，但是，對于認(rèn)知能力和理解能力較好的低齡受試兒童，仍建議獲得本人書面或口頭的知情同意書[12]。8周歲以上，研究者應(yīng)同時獲得監(jiān)護人和未成年人本人的知情同意[12]，未成年人版本的知情同意書可采取問答或插圖等形式助其更好地理解知情同意的內(nèi)容。16周歲以上的未成年人，以自己的勞動收入為主要生活來源的，應(yīng)視為完全民事行為能力人[8]，獲其本人知情同意即可。在臨床研究過程中，當(dāng)未成年人達到能夠表達同意與否的法定年齡，應(yīng)取得未成年人受試者是否繼續(xù)參加研究的充分知情同意[12]。

當(dāng)受試者或者其監(jiān)護人均無閱讀能力時，在知情過程中應(yīng)當(dāng)有一名見證人在場，見證人應(yīng)在知情同意書上簽名并注明日期，其日期應(yīng)與研究者簽署的日期為同一天[4，11]。見證人是獨立于臨床試驗、且受試者信任的個人，不受與試驗有關(guān)人員的不公正影響[11]，可以是受試者親屬或同病房的病友。但是，不能邀請倫理委員會的相關(guān)人員作為見證人，因為倫理委員會對知情同意的過程負有監(jiān)管職責(zé)，不能既當(dāng)運動員又當(dāng)裁判員。

2.2 獲取知情同意的時間 首先，應(yīng)在臨床研究一開始就獲得受試者的知情同意，而不是在臨床研究進展過程中。其次，應(yīng)考慮時間的充分性，研究者有充分的時間向受試者告知知情同意書的內(nèi)容，潛在受試者有充分的時間提問、理解與考慮。門診就診時，或病房查房時都不適合獲取受試者的知情同意。再次，受試者應(yīng)能自主選擇，不應(yīng)有任何心理壓力和負擔(dān)。因此，相關(guān)診療過程中不適合獲取受試者的知情同意，如胃鏡過程中、手術(shù)過程中等。

2.3 獲取知情同意的地點 首先，獲取知情同意的地點應(yīng)比較私密，能很好地保護受試者的隱私，尤其對于患有家族遺傳病、罕見病或可傳染疾病的受試者。其次，獲取知情同意的地點不應(yīng)讓受試者有任何的心理壓力和負擔(dān)。手術(shù)室門口就不適合獲取受試者的知情同意，因為受試者會擔(dān)心拒絕參與研究會影響手術(shù)的質(zhì)量等。

2.4 獲取知情同意的方式 首先，研究者應(yīng)將知情同意書的內(nèi)容逐條告知受試者或者無民事行為能力人、限制民事行為能力人的監(jiān)護人，并應(yīng)反復(fù)詢問受試者是否充分理解，提醒其如有不明白之處可隨時提問；其次，準(zhǔn)確回應(yīng)潛在受試者提出的問題；再次，給予受試者充分的時間考慮，可允許受試者將知情同意書帶回家與家人商量；最后，經(jīng)過完全告知、充分理解，受試者或者其監(jiān)護人在知情同意書上簽署姓名和日期，研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期。

2.5 再次獲取知情同意 知情同意是一個“過程”，不是一個“事件”。當(dāng)臨床研究的內(nèi)容、范圍和影響受試者繼續(xù)參加臨床研究的信息發(fā)生變化，應(yīng)重新獲得受試者的知情同意[3]，如風(fēng)險增加、潛在受益降低、研究期限延長、隨訪次數(shù)增多等。

3 知情同意的例外情況

3.1 緊急情況下無法獲得知情同意的研究 當(dāng)研究人群處于危及生命的緊急狀況，需要在發(fā)病后很快進行干預(yù)或大部分患者無法給予知情同意且無時間找到法定代理人的情況下以及尚缺乏已被證實有效的治療方法，而本研究有望挽救生命、恢復(fù)健康或減輕病痛，可在事后獲得受試者本人或其監(jiān)護人、法定代理人的同意[5]。但是，應(yīng)在臨床研究方案中說明，并獲得倫理委員會的批準(zhǔn)[5]。

3.2 研究結(jié)束后再獲得受試者知情同意 在心理學(xué)研究中，如果受試者知道研究目的，可能會影響受試者對問題的回答，進而影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，因此，研究者可在不傷害受試者的前提下，于研究完成后再充分告知受試者并獲得書面知情同意[3]。前提條件是，向倫理委員會提出申請并獲得倫理委員會的批準(zhǔn)。但是，如果受試者拒絕，應(yīng)充分尊重受試者的個人意愿，本受試者所產(chǎn)生的臨床研究材料應(yīng)予以銷毀，不納入研究進行統(tǒng)計分析。

3.3 免除知情同意簽字 如果知情同意是聯(lián)系受試者真實身份和研究的唯一記錄，簽字的知情同意書會對受試者的隱私構(gòu)成不正當(dāng)?shù)耐{，并且該研究的主要風(fēng)險就來自于受試者身份或個人隱私的泄露，那么，可以獲得受試者口頭的知情同意，不必簽署知情同意書[13]，如針對家庭暴力和艾滋病的調(diào)查研究。

3.4 免除知情同意 利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進行的研究，同時滿足如下條件可以免除知情同意：（1）研究具有較好的科學(xué)價值和社會價值[11]；（2）受試者承擔(dān)的風(fēng)險不大于最小風(fēng)險；（3）無法找到受試者，指的是沒有受試者的聯(lián)系方式或受試者死亡無法與之取得聯(lián)系，而獲得知情同意工作量大或受試者不同意參加研究不能作為免除知情同意的理由[3，13]；（4）做好受試者隱私保護措施；（5）研究項目不涉及商業(yè)利益[3]。按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（2014）的相關(guān)規(guī)定，利用以往臨床診療中剩余標(biāo)本進行的體外診斷試劑，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于知情同意[14]，但是，自從《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》（2016）頒布之后，體外診斷試劑已不能免除知情同意。

生物樣本捐獻者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻樣本及相關(guān)信息可用于其它醫(yī)學(xué)研究[3]。但是，隨著科技的進展，如果受試者的風(fēng)險有所增加，還應(yīng)重新獲得受試者的知情同意；或臨床研究的范圍超過了原本知情同意的范圍，還應(yīng)重新獲得受試者的知情同意。

4 小結(jié)

知情同意是保護受試者的重要措施之一，但是，只有以符合規(guī)范的知情同意書為載體，在符合規(guī)范的程序下簽署的知情同意才能真正保護受試者。規(guī)范化地獲取受試者的知情同意，既是研究者的職責(zé)，也在一定程度上降低研究者的風(fēng)險。無論是知情同意書的內(nèi)容告知不充分、語言存在誘導(dǎo)或脅迫，亦或是知情同意的3個W 1個H中的任何一個環(huán)節(jié)不規(guī)范，均能影響獲得知情同意的規(guī)范性和有效性。因此，研究者應(yīng)將“完全告知、充分理解和自主選擇”貫徹落實到知情同意書的內(nèi)容、語言以及知情同意過程的3個W和1個H中。