于廣瑩，高 穎，曹作貴

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎（gouty arthritis ,GA）是一種因嘌呤代謝障礙引起血尿酸增多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、滑膜，出現(xiàn)足趾關(guān)節(jié)突發(fā)紅腫熱痛的癥狀，夜間加重，反復(fù)發(fā)作形成痛風(fēng)結(jié)石，進(jìn)而影響多關(guān)節(jié)、多臟器損害的疾患。其中急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作以尿酸鹽結(jié)晶存在為基礎(chǔ)，尿酸鹽結(jié)晶計(jì)數(shù)與血尿酸值成正相關(guān)[1]。近年來痛風(fēng)發(fā)病逐年增多，目前西醫(yī)治療痛風(fēng)發(fā)作以秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、皮質(zhì)類固醇激素等藥物為主[2]，另有降尿酸藥抑制黃嘌呤氧化酶活性，降低尿酸生成，控制復(fù)發(fā)，其中非布司他不良反應(yīng)較少[3]。中醫(yī)治療痛風(fēng)包含中藥湯劑、外敷、針灸、熏洗等綜合治療，其中藥物外敷因其不經(jīng)過胃腸及肝臟代謝，副作用小，療效可靠，患者順應(yīng)性好，有廣泛臨床基礎(chǔ)及發(fā)展空間?，F(xiàn)將近年中西醫(yī)結(jié)合外敷治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床研究進(jìn)展綜述如下。

1 藥物外敷治療的概念、劑型分類及機(jī)理

1.1 藥物外敷治療的概念 外敷療法是中醫(yī)外治法的一個(gè)重要分支，發(fā)展久遠(yuǎn)，歷史首推中醫(yī)外治學(xué)家吳尚先，其著作《理瀹駢文》將藥物外用分為兩類，一類是膏藥，依據(jù)處方特殊加工熬煉而成；另一類是末藥，即將藥物粉碎成粗末直接外用，并提出“內(nèi)病外取，三焦分治”[4]。藥物外敷法是指將藥物原藥研成粗末或細(xì)粉，再予賦形劑，局部外用給藥，通過穴位刺激、經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)，及皮膚黏膜滲透吸收，使機(jī)體產(chǎn)生反應(yīng)并發(fā)揮藥效，達(dá)到內(nèi)病外治、調(diào)節(jié)臟腑陰陽平衡，恢復(fù)機(jī)體功能的治法[5]。

1.2 藥物外敷劑型分類 藥物外敷劑型包含中藥傳統(tǒng)劑型如散劑、糊劑、膏劑等，和現(xiàn)代新型外敷制劑如巴布劑、凝膠劑、涂膜劑、穴位敷貼、氣霧劑等。新型外用制劑多利用經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，維持血藥濃度穩(wěn)定和治療控釋系統(tǒng)[6]，顯著提高藥物的生物利用度，減少給藥次數(shù)，使用無污染。不足是新制劑承載藥量較小，只可承載藥物精煉的有效成分[7]。實(shí)驗(yàn)對(duì)比兩類劑型，肖立新等[8]將驗(yàn)方消瘀散做成散劑、涂膜劑和凝膠劑比較，研究顯示凝膠劑較快抑制炎癥反應(yīng)，改善微循環(huán)，透皮速度最快，皮膚儲(chǔ)量最多；涂膜劑透皮總量最多，涂膜劑和凝膠劑的透皮特性優(yōu)于散劑。

1.3 藥物外敷治療的作用機(jī)理

1.3.1 藥物外敷治療的中醫(yī)機(jī)理 從整體觀念；經(jīng)絡(luò)、腧穴系統(tǒng)；藥性特點(diǎn)三方面闡述：（1）整體觀念思想認(rèn)為藥物外敷治療是藥物效能、經(jīng)絡(luò)腧穴及機(jī)體整體調(diào)節(jié)的統(tǒng)一，適用多層次、多臟器發(fā)病的免疫類疾病的防治。（2）經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)是人體氣血通路，腧穴是氣血輸注部位，藥物貼敷通過藥物刺激皮膚腧穴，使藥氣速達(dá)絡(luò)脈、經(jīng)筋，通達(dá)全身發(fā)揮藥效調(diào)節(jié)，疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽以治病。（3）外敷治療要體現(xiàn)藥性功效、辨證論治，使藥物在皮膚穴位進(jìn)行吸收，其特點(diǎn)是藥物不經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化而直達(dá)病所，既治療局部又調(diào)理全身，適合風(fēng)濕免疫疾病的治療[9]。

1.3.2 藥物外敷治療的西醫(yī)機(jī)理 藥物透皮吸收機(jī)理；“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”機(jī)理：（1）藥物透皮吸收機(jī)理，給藥過程包括釋放、穿透及吸收3 個(gè)階段。透皮吸收，一可透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散至毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移至體循環(huán)；另外可通過毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官少量吸收[10]。（2）“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”（NEI），主要指神經(jīng)遞質(zhì)、激素、免疫活性分子三大信息系統(tǒng)的相互配合制約。中藥外用通過局部微作用、微刺激、微吸收，即“三微調(diào)平衡”，調(diào)整神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)的紊亂以治療疾病[11]?！拔⒆饔谩笔侵兴幹苯幼饔糜诰植浚ㄟ^多靶點(diǎn)、多層次發(fā)揮如抗炎、鎮(zhèn)痛、抑菌等功效?！拔⒋碳ぁ笔侵兴帉?duì)穴位局部的微刺激，通過機(jī)體感受器影響，直接反射性地調(diào)整大腦皮層和植物神經(jīng)系統(tǒng)的功能，通過免疫調(diào)節(jié)以增強(qiáng)抗病能力?！拔⑽铡笔侵兴幫庥帽痪植拷M織少量吸收，外敷后游離的藥物與皮膚角蛋白發(fā)生結(jié)合或吸附，有促進(jìn)炎癥吸收、改善微循環(huán)等維護(hù)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的作用。

2 藥物外敷法治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎臨床應(yīng)用

2.1 藥物外敷中醫(yī)傳統(tǒng)劑型

2.1.1 散劑 散劑是將藥物研成粉末，直接散布于患處。印山水等[12]用丁桂散和海浮散外敷治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎186例，丁桂散含丁香、肉桂、甘松、紅花、山柰；海浮散含乳香、沒藥，兩方研末備用，先在患處點(diǎn)敷海浮散，再敷丁桂散，后蓋醫(yī)用膠布，防藥粉滑散。用藥7 天后，顯效159 例，占85.5%，總有效率98.9%。袁海升等[13]以逐陰散治療GA，散劑組成: 郁金、肉桂、草烏、艾葉、川芎、白芷、紫荊皮等共研細(xì)末。治療組以藥粉敷患處后包扎，隔天換藥，5 天為1 療程。對(duì)照組單純口服秋水仙堿，治療7 天。逐陰散非陰非陽，寒熱共調(diào)，活血止痛。逐陰散外敷療效優(yōu)于秋水仙堿組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。杜敏等[14]觀察梔黃止痛散外敷治療GA，方藥為梔子、大黃、黃柏、澤蘭、薄荷、蒼術(shù)、川牛膝、薏苡仁，按比例配制粉末外敷痛處。觀察組每次外敷梔黃止痛散6 h，每日換藥2 次，10 天為1療程，治療后關(guān)節(jié)腫痛明顯減輕。

2.1.2 糊劑 糊劑是指藥物研末與其他賦形劑調(diào)敷患處，有消腫通絡(luò)，健膚保濕之功。王愛民等[15]用腫痛消外敷治療GA，配方：大黃、黃柏、片姜黃、天花粉、白芷各300 g，青黛、陳皮、乳香、沒藥、丹皮各90 g，研細(xì)末與蜂蜜調(diào)至糊狀，外敷患處每日1 次；對(duì)照組口服雙氯芬酸鈉膠囊，治療7 d 后，治療組的關(guān)節(jié)癥狀積分明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療組的治愈率優(yōu)于對(duì)照組（96.0% vs. 76.0%），差異有顯著性。李鵬鳥[16]運(yùn)用消腫止痛散外敷治療GA，以大黃、芒硝、三七粉、血竭、冰片制成粉劑，與蛋清或蜂蜜調(diào)糊，敷于患處繃帶固定。每日換藥1 次，10 天為1 個(gè)療程。48 例患者中，痊愈5 例，顯效30 例，有效10 例，總有效率為93.7%。諸藥合用清熱利濕、解毒通絡(luò)、消腫止痛。

2.1.3 膏劑 膏劑性質(zhì)柔軟潤(rùn)滑，有粘性，可長(zhǎng)期貯存不影響藥性，各類疾病均可使用。杜君宏等[17]用正骨散治療痛風(fēng)，此方由紅花、梔子、乳香、沒藥、血竭、白芷、骨碎補(bǔ)及兒茶等組成，研粉與凡士林配成膏狀，治療組外敷患處紗布固定，隔日換藥，有清熱化瘀通痹功效。對(duì)照組常規(guī)服用秋水仙堿片，每組各60 例，治療6 d 后，2 組療效及關(guān)節(jié)腫痛改善評(píng)分相當(dāng)，治療組的不良反應(yīng)率明顯偏低。余建國(guó)等[18]外用澤黃膏治療痛風(fēng)急性發(fā)作，澤黃膏由澤蘭、赤芍、大黃、黃柏、膽南星、土茯苓、槐花組成研為細(xì)粉，再與賦形劑調(diào)成膏狀，外敷患處繃帶固定，每日換藥1 次，24 h 為急性癥狀緩解療程，總療程7 d。澤黃膏組27 例中臨床治愈23 例，好轉(zhuǎn)3 例，總有效率96.3%。楊氏痛風(fēng)貼[19]治療急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎72 例，藥物由青黛、黃柏、苦參、白芷、冰片、白僵蠶、山慈菇、夏枯草等藥組成，與凡士林制成藥膏，外敷患處繃帶固定，3天換藥1 次。青黛為“君”，善清瀉濕熱，全方清熱解毒、祛瘀破積。治療72 例，顯效51 例，總有效率91.7%，無藥物不良反應(yīng)。

傳統(tǒng)散劑是將藥物研成粗細(xì)粉末，直接撒于患處，若添加醋、蜂蜜、酒等作為輔料，可配成糊劑。散劑或糊劑的優(yōu)勢(shì)為辨證施治，隨癥加減，臨床運(yùn)用靈活，且藥物制作簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉。不足是加工簡(jiǎn)單，影響藥物有效成分的吸收利用，患者攜帶及操作不方便。傳統(tǒng)膏藥黏附性好，藥效穩(wěn)定，但不易準(zhǔn)確把握藥量，容易污染衣物。

2.2 藥物外敷現(xiàn)代新劑型

2.2.1 巴布劑 黃琳等[20]總結(jié)溫成平教授內(nèi)外結(jié)合治療痛風(fēng)經(jīng)驗(yàn)，在中藥湯劑和外洗基礎(chǔ)上，配合自制巴布劑外用治療。巴布劑組方：制川烏、青風(fēng)藤、細(xì)辛、山慈菇、石膏、冰片。研究顯示此巴布劑對(duì)于消除關(guān)節(jié)腫脹疼痛，緩解皮膚潮熱感療效較好，且無過敏現(xiàn)象。顏奚等[21]觀察痛風(fēng)患者口服痛風(fēng)舒片，并外用薏柏痛風(fēng)巴布劑，由薏苡仁、黃柏、蒼術(shù)、防己、滑石、獨(dú)活、海風(fēng)藤、桑枝等藥物組成，貼敷患處，每日1 次，治療14 天，能快速減輕患者疼痛、改善臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，近期效果顯著。

2.2.2 止痛涂膜劑 張磊等[22]臨床入組88 例痛風(fēng)患者，按3:1 比例，治療組66 例，對(duì)照組22 例，常規(guī)口服秋水仙堿片，治療組在此基礎(chǔ)上加雪山金羅漢止痛涂膜劑，適量涂于患處，每日3 次。雪山金羅漢止痛涂膜劑組成：鐵棒錘、藏紅花、冰片、五靈脂、麝香等，具有活血祛瘀，消腫止痛功效。治療5 d 后，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.3 穴位貼敷 穴位貼敷是集藥物和穴位刺激雙重特點(diǎn)，通過藥物對(duì)穴位刺激，改善經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行，促進(jìn)藥物吸收的穴位刺激療法。王欣波等[23]擬痛風(fēng)膏穴位貼敷治療GA，藥方含天南星、酒大黃、蒼術(shù)、牛膝、萆薢為主，風(fēng)濕熱痹加地龍、土茯苓；風(fēng)寒濕痹，加獨(dú)活、秦艽，上藥研末用醋或蜂蜜調(diào)和，涂于綿紙上在穴位處固定。治療組選穴：風(fēng)寒濕痹者風(fēng)池、足三里、血海、太沖、阿是穴；風(fēng)濕熱痹者大椎、風(fēng)池、曲池、三陰交、阿是穴。對(duì)照組，口服秋水仙堿每次0.5 mg，每日3 次，兩組均治療2 周，結(jié)果治療組總有效率、癥狀評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異有顯著性。陳敏莊等[24]采用五苓散穴位貼敷用于痛風(fēng)間歇期治療，藥物研末做成藥餅放于膠布上，貼于大杼、太白穴，每晚1 次，每次敷貼6～8 h，隨訪3 個(gè)月。治療后患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定，各種臨床證候改善。五苓散外敷有溫通經(jīng)絡(luò)、祛風(fēng)除濕、調(diào)節(jié)氣血的作用。

2.2.4 氣霧劑 痛風(fēng)氣霧劑[25]源自驗(yàn)方改良后新劑型，方藥由大黃、黃柏、土茯苓、獨(dú)活、草烏、乳香、沒藥、牛膝、冰片等組成，臨床兩組各入50 例痛風(fēng)患者，試驗(yàn)組予痛風(fēng)氣霧劑外噴，對(duì)照組予腫痛氣霧劑外噴，每日3 次，5 天為一療程。結(jié)果顯示痛風(fēng)氣霧劑能有效改善臨床癥狀和體征，降低血沉、CRP 指標(biāo)，且療效明顯優(yōu)于對(duì)照組。痛風(fēng)氣霧劑有清熱解毒、除濕活血之功，實(shí)驗(yàn)研究可顯著抗炎鎮(zhèn)痛，明顯抑制關(guān)節(jié)腫脹[26]。

經(jīng)過現(xiàn)代技術(shù)研發(fā)，新劑型生物利用度高，藥效發(fā)揮迅速，對(duì)皮膚刺激性小、致敏性低。如巴布劑透氣性好，載藥量大；止痛涂膜劑的薄膜可以保護(hù)瘡面、藥效發(fā)揮穩(wěn)定。氣霧劑給藥劑量準(zhǔn)確，藥物分布均勻，但以上劑型生產(chǎn)已規(guī)模化，藥物成分配比固定，無法辨證施治。而穴位敷貼，可依病因病機(jī)選取對(duì)應(yīng)經(jīng)絡(luò)的腧穴，有的放矢，但不適宜長(zhǎng)期大面積使用，且需要專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)操作為宜。

2.3 中西醫(yī)結(jié)合療法

2.3.1 藥物外敷+抗炎藥 馮康虎等[27]治療痛風(fēng)予依托考昔片，每日1 次口服120 mg，治療8 天，并加消定膏外敷，膏藥由兒茶、紫荊皮、炒大黃、丹參等組成，貼敷患處后繃帶固定，48 h 換藥一次，治療8 天。依托考昔通過降低PGE 的釋放以抗炎止痛，消定膏消腫化瘀通絡(luò)，兩藥聯(lián)合使用明顯降低VAS 評(píng)分，臨床療效顯著。陳慶真等[28]治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，對(duì)照組予雙氯芬酸鈉緩釋片，每日1次75 mg，若夜間癥狀加重，再加藥1 次。治療組在此基礎(chǔ)上外敷涼性經(jīng)筋通貼膏，急性期、緩解期全程給藥，每貼使用24 h。貼膏成份為黃柏、大黃、乳香、沒藥、牡丹皮、冰片等以清熱涼血，舒筋通絡(luò)。治療組臨床痊愈率及總有效率、疼痛VAS 評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3.2 藥物外敷+秋水仙堿 汪丙柱等[29]治療痛風(fēng)觀察，對(duì)照組: 口服秋水仙堿片，急性24 h 內(nèi)不超過5 mg，漸減至0.5 mg/d，共7 d。觀察組: 除常規(guī)服用秋水仙堿，用三色散外敷疼痛關(guān)節(jié)，三色散組成：黃荊子、紫荊皮、丹參、羌活、片姜黃、秦艽、馬錢子等藥研末，與蜂蜜、甘油調(diào)成糊狀敷患處，膠布固定，1 次/d，治療7 d，治療組更快消腫止痛，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度。范華雨等[30]治療急性痛風(fēng)，對(duì)照組采用口服秋水仙堿首劑量1 mg，每2 h 服1 mg，直至關(guān)節(jié)癥狀緩解，或有胃腸不適，停藥72 h 后，每日維持量為0.5～1.5 mg，共7 d。治療組在口服基礎(chǔ)加“平樂外用5 號(hào)方”外敷患處，1 次/d，膏劑含黃芪、秦艽、續(xù)斷、牡丹皮、防己、姜黃、桑寄生、萆薢等藥。治療組在療效評(píng)價(jià)、VAS 評(píng)分、關(guān)節(jié)腫脹度等方面均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），聯(lián)合用藥優(yōu)勢(shì)是迅速止痛，緩解關(guān)節(jié)腫脹并恢復(fù)活動(dòng)度。

2.3.3 藥物外敷+其他西藥治療 西藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，秋水仙堿或合并抗炎止痛藥仍為首選用藥，陳亮等[31]治療GA，口服扶他林25 mg，每日3 次；秋水仙堿首日每次0.5 mg，每日3 次，次日減至每日1 次。在口服藥基礎(chǔ)上結(jié)合清熱退腫方：連翹、大黃、山豆根、水蛭為主藥研細(xì)末，混溶于尼泊金乙醇溶液，攪拌于二甲基亞砜中，同凡士林制成膏劑，外敷疼痛關(guān)節(jié)處，快速控制癥狀，縮短療程。碳酸氫鈉片可堿化尿液，也常用于防治痛風(fēng)，楊寧[32]臨床予塞來昔布膠囊0.2 g，每日2 次；碳酸氫鈉片1.0 g，每日3 次常規(guī)治療。并加用穴位貼敷：含薏苡仁、蒼術(shù)、懷牛膝、大黃、土茯苓、忍冬藤、冰片等藥，研成粉末以醋調(diào)制，用醫(yī)用膠布貼敷于穴位，每日1 次。足關(guān)節(jié)痛選公孫、太沖、照海等穴；膝關(guān)節(jié)痛選膝眼、足三里、陽陵泉等穴；腕關(guān)節(jié)痛選太淵、合谷等穴，配合治療10 天后，在改善臨床癥狀及快速緩解疼痛方面優(yōu)勢(shì)明顯，治療安全可靠。黃素平[33]治療GA，2 組均予雙氯酚酸鈉膠囊和碳酸氫鈉片常規(guī)口服，連續(xù)3 天。并對(duì)照組選用40%硫酸鎂甘油外敷患處，隔日換藥；觀察組選用四黃水蜜（大黃、黃芩、黃柏、黃連）外敷患處，隔日換藥，均治療7 天。結(jié)果兩組總有效率無顯著差異且均無不良反應(yīng)，但觀察組癥狀積分、化驗(yàn)指標(biāo)改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。

中西醫(yī)結(jié)合療法是藥物貼敷配合口服西藥的治法，在貼敷緩解局部腫痛癥狀基礎(chǔ)上，配合非甾體抗炎藥或降尿酸等藥物，以控制疾病發(fā)展。單純西藥治療，副作用大，胃腸刺激明顯，配合藥物貼敷，可適當(dāng)減少口服藥的用藥劑量及時(shí)間，安全有效地減輕患者痛苦。

3 結(jié)語與展望

綜上，藥物外敷法治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，療效肯定，使用方便，不良反應(yīng)少，臨床廣泛研究并運(yùn)用。但目前研究多為單中心、小樣本的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)或藥效評(píng)估，研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量、聯(lián)合多臨床中心進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)。在劑型方面，中藥貼敷傳統(tǒng)制劑多以粗末提取物入藥，藥效吸收不充分，現(xiàn)代制劑強(qiáng)調(diào)藥用輔料及促滲透劑、表面活性劑等材料的應(yīng)用，更利于藥物透皮吸收，發(fā)揮藥效。藥物貼敷多成分復(fù)雜，要注意組方配伍，細(xì)化藥物配制技術(shù)，規(guī)范操作流程，將中醫(yī)的穴位刺激、經(jīng)絡(luò)傳導(dǎo)理論，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)經(jīng)皮給藥和全息生物理論相結(jié)合，進(jìn)一步完善藥物外敷機(jī)理，改良新劑型，研制更加安全有效的現(xiàn)代藥物外用制劑治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，更好地為患者解除病患。