反流性食管炎(RE)是成年人較常見的消化道疾病，實質(zhì)為十二指腸和胃內(nèi)的食物、消化液反流進(jìn)入食管，導(dǎo)致食管黏膜過度接觸胃酸，引起食管黏膜炎性反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)潰瘍、糜爛甚至纖維化病變。RE患者以咽部不適、胸骨后疼痛、胃灼熱、反酸等為主要表現(xiàn)，國內(nèi)相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示其發(fā)病率為2.5%～10.0%，且由于飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣等的改變，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢[1]。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是治療RE的一線藥物，有報道稱PPI治療RE的有效率高達(dá)85%[2]，但采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的部分患者的療程較長且容易反復(fù)發(fā)作。國外相關(guān)指南將初治患者連續(xù)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療2個月后，反流性疾病問卷(RDQ)療效指數(shù)<50%者定義為難治性RE，該類患者預(yù)后較差[3]。有研究顯示，難治性RE占RE總病例數(shù)的34.34%～54.87%，內(nèi)臟高敏感性、合并疾病、食管蠕動、黏膜異常、精神因素等均可能導(dǎo)致RE難治[4]。如何提高RE患者PPI治療的短期預(yù)后效果已成為消化內(nèi)科領(lǐng)域的研究熱點。國內(nèi)報道目前多集中于單種因素對PPI治療RE患者療效的影響，系統(tǒng)性的影響因素調(diào)查較為缺乏[5]。本文探討了影響RE患者經(jīng)PPI治療的預(yù)后的獨立危險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究的對象為2015年10月至2017年10月在新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院接受治療的185例RE患者，所有患者均經(jīng)PPI治療2個月，按照RDQ療效指數(shù)<50%、≥50%分別設(shè)為難治組和非難治組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會2014年制定的《中國胃食管反流病專家共識意見》中RE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡18～80歲，為初診患者；(3)治療期間無影響胃腸功能藥物服用史；(4)每日按40 mg劑量連續(xù)服用埃索美拉唑鎂腸溶片，維持2個月以上；(5)治療前1個月無抗焦慮、抑郁等精神藥物服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)哺乳期婦女，有妊娠計劃或處于妊娠期的婦女；(2)合并胃、肝、膽等臟器器質(zhì)性疾病者；(3)未按既定劑量治療者；(4)嚴(yán)重精神異常無法配合相關(guān)檢查及調(diào)查者；(5)病例資料不完整者。

1.2 方法

連續(xù)治療2個月后進(jìn)行RDQ量表評價[7]，RDQ量表包括嚴(yán)重程度以及發(fā)作頻率，共計40分，RDQ療效指數(shù)=治療前后RDQ評分差值/治療前RDQ評分×100%，按照<50%、≥50%設(shè)為難治組和非難治組。結(jié)合本研究具體情況并查閱相關(guān)文獻(xiàn)確定影響因素調(diào)查內(nèi)容[1-7]，包括年齡(18～40歲，41～60歲，>60歲)，幽門螺桿菌(Hp)根治(是，否)，合并2型糖尿病(是，否)，體質(zhì)指數(shù)(BMI)(<18.5 kg/m2，18.5～23.9 kg/m2，24.0～28.0 kg/m2，>28.0 kg/m2)，非甾體類抗炎藥服用史(有，無)，合并抑郁癥(是，否)，家族史(有，無)，飲酒史(有，無)，洛杉磯分級(A、B級，C、D級)，吸煙史(有，無)，合并高血壓(是，否)，病程(<10周，10～30周，>30周)，性別(男，女)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；多因素分析行Logistic回歸分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影響RE 患者經(jīng)PPI治療的預(yù)后單因素分析

185例RE患者經(jīng)PPI治療2個月后，有80例為難治性RE，難治率為43.24%。難治組與非難治組的年齡、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI、非甾體類抗炎藥服用史、合并抑郁癥、家族史、飲酒史、洛杉磯分級差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)，而吸煙史、高血壓、病程、性別的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響RE經(jīng)PPI治療的預(yù)后單因素分析/例(%)

續(xù)表1 影響RE經(jīng)PPI治療的預(yù)后單因素分析/例(%)

2.2 影響RE經(jīng)PPI治療的預(yù)后的多因素分析

Logistic回歸分析顯示，年齡>60歲、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI>28 kg/m2、非甾體類抗炎藥服用史、合并抑郁癥是影響RE經(jīng)PPI治療的預(yù)后的獨立危險因素，見表2。

表2 影響RE經(jīng)PPI治療預(yù)后的多因素分析

3 討論

RE是目前胃食管反流病(GERD)中最常見的類型，國內(nèi)RE占GERD總病例數(shù)約50%。東亞地區(qū)RE發(fā)病率較高，世界衛(wèi)生組織(WHO)相關(guān)報道為4.3%～15.7%，國內(nèi)近年來RE發(fā)病率逐年上升，為2.5%～10.0%[1]。RE以藥物治療為主，隨著PPI的問世，包括非糜爛性胃食管炎(NERD)、RE等GERD的臨床治療進(jìn)入全新領(lǐng)域。新一代PPI——埃索美拉唑是治療RE的一線藥物，具有強(qiáng)效、快速以及持久地抑制胃酸分泌的作用，代謝途徑為經(jīng)非酶代謝，療效個體差異較小[8]?！?014年中國胃食管反流病專家共識意見》指出，RE經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療的療程應(yīng)長于8周[6]。但有報道顯示即使完成8周的PPI治療，仍有約30%的RE患者的臨床癥狀難以獲得顯著改善，此類預(yù)后效果較差的患者也稱為治療失敗RE或難治性RE患者[9-10]。

本研究結(jié)果顯示185例RE患者經(jīng)PPI治療后的難治率為43.24%，與聶穎等[11]的研究結(jié)果(43.9%)相似，提示初治RE患者經(jīng)PPI治療2個月后，癥狀改善效果并不理想。難治性RE常反復(fù)發(fā)作，不僅需要繼續(xù)忍受RE帶來的生理、心理上的痛苦，還加重了家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)以及社會負(fù)擔(dān)。研究影響PPI治療RE患者的療效的危險因素并采取針對性的預(yù)防措施是改善其預(yù)后的關(guān)鍵所在。既往關(guān)于難治性RE影響因素的研究主要集中在精神因素、合并疾病、藥物服用史、年齡、生活習(xí)慣等方面，本研究中Logistic回歸分析最終確定了年齡>60歲、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI>28 kg/m2、非甾體類抗炎藥服用史、合并抑郁癥這6項獨立影響因素，與既往研究結(jié)果相似[12]。

本研究結(jié)果顯示，RE主要發(fā)生于中老年人群，且隨年齡增長，其發(fā)病率呈上升趨勢。本研究結(jié)果表明，年齡>60歲(OR=3.276)是影響PPI治療RE的預(yù)后的獨立危險因素，與葉必星等[13]的研究結(jié)果相似，該研究認(rèn)為隨年齡增長，食管廓清能力降低，食管下括約肌功能退變，加之老年人的食管黏膜抵抗力、修復(fù)力下降，高酸化內(nèi)容物流入食管對食管黏膜的損傷更為嚴(yán)重，容易使癥狀反復(fù)，久治不愈。周旭萍等[14]研究指出，2型糖尿病是RE發(fā)病的危險因素之一。自主神經(jīng)病變是2型糖尿病的主要并發(fā)癥，如累及食管則影響其排空，并表現(xiàn)出普遍性擴(kuò)張, 食管缺乏原發(fā)性蠕動, 增加非蠕動性收縮，排空延遲，容易受到反流物的反復(fù)損傷，影響PPI的療效。孫玉鳳等[15]的研究證實，胰高血糖素在抑制大鼠胰島素分泌的同時還可降低胃泌素水平，阻礙胃排空，進(jìn)而加重反流癥狀。BMI>28 kg/m2是定義中國人肥胖的BMI臨界值，肥胖患者喜好高脂、高糖等食物，食管下括約肌容易出現(xiàn)一過性功能遲緩，導(dǎo)致食管內(nèi)酸反流增多，促進(jìn)RE形成[16]。年媛媛等[17]的研究顯示，過于肥胖者的體質(zhì)量、腹圍增加，可導(dǎo)致腹壓升高，容易出現(xiàn)食管裂孔疝，此外胃排空較差，胃內(nèi)容物更易反流，可損傷食管黏膜，從而影響臨床療效。隨著生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，社會、心理因素對疾病的影響受到了人們的關(guān)注。趙敏等[18]的研究顯示，GERD患者燒心等消化道癥狀與Zang氏焦慮自評量表(SAS)、抑郁自評量表(SDS)評分值呈正相關(guān)。此外，抑郁患者可能存在更強(qiáng)烈的心理應(yīng)激以及內(nèi)臟高敏感性，單純促胃動力及抑酸藥物可能難以獲得滿意的臨床療效。

既往關(guān)于Hp感染與RE的發(fā)病是否存在聯(lián)系存在一定爭議，且存在著明顯的地域及人口學(xué)差異。關(guān)于Hp根治對RE臨床療效的影響的報道也不盡相同，王霄騰等[19]報道Hp根治聯(lián)合PPI治療GERD與單純PPI治療效果無明顯差異；張凱軍[20]卻認(rèn)為Hp感染是RE發(fā)病的保護(hù)因素。而關(guān)于Hp是否影響PPI治療RE的療效還受Hp檢測的敏感度、Hp耐藥性等多種因素影響，有待進(jìn)一步研究。非甾體類抗炎藥服用史對RE療效的影響在既往報道中較少提及，本研究結(jié)果提示其可作為獨立危險因素，這可能與非甾體類抗炎藥可以影響食管黏膜損傷的修復(fù)有關(guān)。本研究的不足之處在于納入病例數(shù)較少，可能使調(diào)查結(jié)果產(chǎn)生偏倚，今后需增大樣本量進(jìn)行深入探討。

綜上所述，影響RE經(jīng)PPI治療的預(yù)后的危險因素眾多，包括年齡>60歲、Hp根治、合并2型糖尿病、BMI>28 kg/m2、非甾體類抗炎藥服用史、合并抑郁癥等，均會增加RE的難治風(fēng)險。