非靜脈曲張性上消化道出血(nonvariceal upper gastrointestinal bleeding，NVUGIB)是指屈氏韌帶以上消化道非靜脈曲張性疾患引起的出血，包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術(shù)后吻合口附近疾患引起的出血[1]，常見的病因有消化性潰瘍、急性胃黏膜病變、上消化道腫瘤、Dieulafoy病等[2-3]，是臨床常見急危重癥。NVUGIB的發(fā)生主要與胃酸分泌增加、胃黏膜保護(hù)能力下降等有關(guān)。研究顯示：酸堿度(pH)>6.0有利于凝血塊的形成及維持，因此抑制壁細(xì)胞功能，減少胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值對NVUGIB止血至關(guān)重要[4]。臨床常用的抑酸劑主要包括H2受體拮抗劑(H2RA)和質(zhì)子泵抑制劑(PPI)[5]，H2RA可以通過阻斷組織胺對壁細(xì)胞的刺激來抑制酸分泌，但其對其他酸分泌刺激通路無效；而PPI可以直接作用于壁細(xì)胞上的H/K-ATP酶，從而抑制壁細(xì)胞分泌酸，二者相比，PPI抑酸作用更強(qiáng)[6]，同時，PPI還有抑酸作用時間長、起效快、夜間抑酸作用好等優(yōu)點(diǎn)，故在NVUGIB治療中更具優(yōu)勢[7]。目前臨床用于NVUGIB治療的PPI種類較多，不同PPI在療效、安全性等方面各有優(yōu)劣。多數(shù)研究者對PPI治療NVUGIB的探討集中于相同PPI下不同劑量之間的效果比較[8]或不同PPI對于NVUGIB病人抑酸效果的比較[9]，且對于PPI治療NVUGIB療效的Meta分析/系統(tǒng)評價主要集中于不同PPI對于預(yù)防NVUGIB病人再次出血效果的研究[10]及聯(lián)合使用其他對止血藥物后病人出血狀況的研究[11]，暫未見不同PPI治療NVUGIB止血效果和安全性的Meta分析/系統(tǒng)評價。本研究通過網(wǎng)狀Meta分析對治療NVUGIB的不同PPI止血效果和安全性進(jìn)行量化比較，以期為臨床決策提供更加科學(xué)可靠的參考。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。

1.1.2 研究對象

NVUGIB病人，無論發(fā)病原因。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組和對照組僅采用PPI進(jìn)行止血，在治療過程中不使用H2RA、生長抑素、內(nèi)鏡等其他對結(jié)局指標(biāo)有影響的干預(yù)措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①止血效果指標(biāo)：止血有效率[12-13]；②安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)發(fā)生率[14]。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非中文、英文文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不完整或數(shù)據(jù)存在明顯錯誤的文獻(xiàn)；④無法提取本文設(shè)定結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；⑤無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方、維普數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science中有關(guān)PPI治療NVUGIB的隨機(jī)對照試驗(yàn)。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。中文檢索詞主要包括：消化道出血、消化性潰瘍出血、胃腸道出血；質(zhì)子泵抑制劑、埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑；隨機(jī)、隨機(jī)對照等。英文檢索詞主要包括：gastrointestinal hemorrhage、peptic ulcer hemorrhage；proton pump inhibitor、esomeprazole、omeprazole、lansoprazole、pantoprazole、rabeprazole；randomized、random、RCT等。除此之外補(bǔ)充檢索會議論文資源、相關(guān)系統(tǒng)評價/Meta分析，追查相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時間均從建庫至2019年1月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2名研究者獨(dú)立對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和資料提取并交叉核對，如遇分歧則咨詢第3方協(xié)助解決。采用自制資料提取表提取相關(guān)信息，提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息(第1作者、發(fā)表年份)；②納入研究基本特征(研究設(shè)計(jì)、樣本量、年齡等)；③文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價關(guān)鍵要素；④研究所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評價

采用Cochrane手冊5.1.0中針對RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具[15]進(jìn)行評價，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生，分配隱藏，對受試者、研究人員與結(jié)局評價者施盲，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性，選擇性結(jié)局報(bào)告，其他偏倚來源等。每項(xiàng)偏倚評價包括“低風(fēng)險(xiǎn)”“未知風(fēng)險(xiǎn)”和“高風(fēng)險(xiǎn)”，原始研究若全部滿足“低風(fēng)險(xiǎn)”則提示發(fā)生各種偏倚的可能性?。蝗舨糠譂M足則提示發(fā)生各種偏倚的可能性中等；若完全不滿足則提示發(fā)生各種偏倚的可能性大。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R軟件的GeMET程序包和Stata 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以比值比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。采用4條馬爾可夫鏈進(jìn)行模擬，初始值設(shè)定為4.5，迭代次數(shù)設(shè)置為40 000次，前15 000次退火用以消除初始值影響，從15 001次開始抽樣，用規(guī)?？s減因子(PSRF)評價模型收斂度，預(yù)測各干預(yù)措施療效和安全性排序。本研究存在閉合環(huán)，直接比較與間接比較的一致性通過節(jié)點(diǎn)分裂值、非一致性模型因子、非一致性模型標(biāo)準(zhǔn)差綜合判斷，采用節(jié)點(diǎn)分裂值時，當(dāng)P<0.05時認(rèn)為不一致性明顯。通過繪制漏斗圖識別是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)17 844篇，通過其他資源補(bǔ)充文獻(xiàn)0篇。經(jīng)EndNote軟件去重后獲得文獻(xiàn)13 868篇，閱讀文題和摘要后獲得文獻(xiàn)486篇，閱讀全文后最終納入文獻(xiàn)146篇[12-14，16-158]，共14 417例NVUGIB病人。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征

納入的146項(xiàng)研究作者均來自我國，其研究對象涉及5種PPI，分別為埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑。其中，埃索美拉唑與奧美拉唑的比較研究6項(xiàng)[16-21]，奧美拉唑與蘭索拉唑的比較研究30項(xiàng)[12,14,22-49]，奧美拉唑與雷貝拉唑的比較研究3項(xiàng)[50-52]，埃索美拉唑與雷貝拉唑的比較研究1項(xiàng)[53]，奧美拉唑與泮托拉唑的比較研究92項(xiàng)[13,54-144]，埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑的比較研究2項(xiàng)[145-146]，埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑的比較研究2項(xiàng)[147-148]，埃索美拉唑與泮托拉唑的比較研究5項(xiàng)[149-153]，蘭索拉唑與泮托拉唑的比較研究2項(xiàng)[154-155]，泮托拉唑與雷貝拉唑的比較研究1項(xiàng)[156]，埃索美拉唑與蘭索拉唑的比較研究2項(xiàng)[157-158]。有115項(xiàng)研究包含止血有效率這一結(jié)局指標(biāo)，其中埃索美拉唑與奧美拉唑的比較研究6項(xiàng)[16-21]，埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑的比較研究2項(xiàng)[145-146]，埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑的比較研究2項(xiàng)[147-148]，埃索美拉唑與蘭索拉唑的比較研究2項(xiàng)[157-158]，埃索美拉唑與泮托拉唑的比較研究5項(xiàng)[149-153]，埃索美拉唑與雷貝拉唑的比較研究1項(xiàng)[53]，奧美拉唑與蘭索拉唑的比較研究19項(xiàng)[12,24-26,28-32,35,37-40,42-44,47-48]，奧美拉唑與泮托拉唑的比較研究共有73項(xiàng)[13,54-56,59-68,70-72,74-79,81,83-93,96-97,102,104-105,107-109,111-120,122-123,125-135,137,139-144]，奧美拉唑與雷貝拉唑的比較研究2項(xiàng)[50-51]，蘭索拉唑與泮托拉唑的比較研究2項(xiàng)[154-155]，泮托拉唑與雷貝拉唑的比較研究1項(xiàng)[156]。有108項(xiàng)研究包含不良反應(yīng)發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)，其中埃索美拉唑與奧美拉唑的比較研究6項(xiàng)[16-21]，埃索美拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑的比較研究1項(xiàng)[147]，奧美拉唑與蘭索拉唑的比較研究27項(xiàng)[12,14,22-39,41-46,49]，奧美拉唑與泮托拉唑的比較研究70項(xiàng)[13,56-58,60,63-67,69-70,73-74,76,78-88,90-95,97-106,108-111,115-116,118,120-124,126-130,132-141,143]，奧美拉唑與雷貝拉唑的比較研究3項(xiàng)[50-52]，蘭索拉唑與泮托拉唑的比較研究1項(xiàng)[155]。

2.3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價結(jié)果

納入研究均提及隨機(jī)，但只有1項(xiàng)研究[72]明確提出采用中心隨機(jī)方法進(jìn)行隨機(jī)分組，30項(xiàng)研究[19,35,38,47,53,56,62,64,66,73-74,76-77,81-84,89,93,96-97,104,116,118,146-147,152-153,157-158]明確提出采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，5項(xiàng)研究[20,60,69,100,110]明確提出采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)方法進(jìn)行隨機(jī)分組，1項(xiàng)研究[50]明確提出采用擲硬幣法進(jìn)行隨機(jī)分組。8項(xiàng)研究[18,20,32,49,68,78,92,124]采用雙盲，但并未提及具體實(shí)施方法。所有研究均未提及是否使用分配隱藏。

2.4 發(fā)表偏倚

根據(jù)止血有效率繪制漏斗圖，結(jié)果顯示：網(wǎng)狀Meta 分析可能存在發(fā)表偏倚，詳見圖2。

圖2 PPI治療NVUGIB的止血有效率漏斗圖

2.5 傳統(tǒng)Meta分析結(jié)果(見表1、表2)

表1 止血有效率Meta分析結(jié)果

1)僅1項(xiàng)研究，未進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)

表2 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果

1)僅1項(xiàng)研究，未進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)

2.6 納入研究的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.6.1 PPI止血有效率

包含止血有效率這一結(jié)局指標(biāo)的研究的網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖3。在不同種類PPI中，蘭索拉唑和雷貝拉唑之間無直接比較證據(jù)，其余PPI之間均存在直接比較證據(jù)，可能有潛在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3 不同PPI對NVUGIB止血有效率的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.6.2 PPI不良反應(yīng)發(fā)生率

包含不良反應(yīng)發(fā)生率這一結(jié)局指標(biāo)的研究的網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖4。在不同種類PPI中，埃索美拉唑與奧美拉唑、埃索美拉唑與泮托拉唑、奧美拉唑與蘭索拉唑、奧美拉唑與泮托拉唑、奧美拉唑與雷貝拉唑、蘭索拉唑與泮托拉唑有直接比較證據(jù)。埃索美拉唑與蘭索拉唑、埃索美拉唑與雷貝拉唑、蘭索拉唑與雷貝拉唑、泮托拉唑與雷貝拉唑無直接比較證據(jù)?？赡艽嬖跐撛谄械娘L(fēng)險(xiǎn)。

圖4不同PPI對NVUGIB不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.7 一致性檢驗(yàn)

2.7.1 PPI止血有效率

點(diǎn)分分析模型結(jié)果顯示：埃索美拉唑與奧美拉唑比較P=0.00，埃索美拉唑與蘭索拉唑比較P=0.01，埃索美拉唑與泮托拉唑比較P=0.04，埃索美拉唑與雷貝拉唑比較P=0.32，奧美拉唑與蘭索拉唑比較P=0.71，奧美拉唑與泮托拉唑比較P=0.00，奧美拉唑與雷貝拉唑比較P=0.16，蘭索拉唑與泮托拉唑比較P=0.16，泮托拉唑與雷貝拉唑比較P=0.36。非一致性模型因子結(jié)果顯示：環(huán)埃索美拉唑-奧美拉唑-蘭索拉唑的中位數(shù)及其95%CI為1.94(0.80,3.10)，環(huán)埃索美拉唑-奧美拉唑-蘭索拉唑-泮托拉唑的中位數(shù)及其95%CI為0.01(-2.49,2.14)，環(huán)埃索美拉唑-奧美拉唑-蘭索拉唑-泮托拉唑-雷貝拉唑的中位數(shù)及其95%CI為-0.53(-5.62,4.57)，環(huán)奧美拉唑-蘭索拉唑-泮托拉唑的中位數(shù)及其95%CI為-1.19(-3.65,0.77)，環(huán)奧美拉唑-蘭索拉唑-泮托拉唑-雷貝拉唑的中位數(shù)及其95%CI為0.74(-3.14,5.00)。非一致性模型標(biāo)準(zhǔn)差的中位數(shù)及其95%CI為2.15(0.80,3.83)。

2.7.2 PPI不良反應(yīng)發(fā)生率

點(diǎn)分分析模型結(jié)果顯示：埃索美拉唑與泮托拉唑比較P=0.15，奧美拉唑與蘭索拉唑比較P=0.91，奧美拉唑與泮托拉唑比較P=0.97，蘭索拉唑與泮托拉唑比較P=0.97。非一致性模型因子結(jié)果顯示：環(huán)埃索美拉唑-奧美拉唑-蘭索拉唑-泮托拉唑的中位數(shù)及其95%CI為-0.84(-5.54,3.23)，環(huán)奧美拉唑-蘭索拉唑-泮托拉唑的中位數(shù)及其95%CI為0.16(-4.38,4.04)。非一致性模型標(biāo)準(zhǔn)差的中位數(shù)及其95%CI為1.93(0.23,3.56)。

2.8 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.8.1 PPI止血有效率

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：埃索美拉唑的止血有效率優(yōu)于奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，蘭索拉唑的止血有效率優(yōu)于奧美拉唑，泮托拉唑的止血有效率優(yōu)于奧美拉唑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余PPI之間止血有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 PPI止血有效率網(wǎng)狀分析結(jié)果[OR(95%CI)]

藥物埃索美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑奧美拉唑2.47(1.32,4.68)蘭索拉唑4.95(1.89,13.32)0.29(0.17,0.48)泮托拉唑3.07(1.49,6.70)0.37(0.28,0.49)4.17(0.68,46.31)雷貝拉唑0.40(0.01,7.37)0.56(0.17,1.76)0.92(0.02,34.81)0.22(0.00,3.46)

2.8.2 PPI不良反應(yīng)發(fā)生率

網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：埃索美拉唑的不良反應(yīng)發(fā)生率低于奧美拉唑，奧美拉唑的不良反應(yīng)發(fā)生率高于蘭索拉唑和泮托拉唑，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余PPI之間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。排序結(jié)果顯示：不良反應(yīng)發(fā)生率從高到低可能為奧美拉唑>蘭索拉唑>泮托拉唑>雷貝拉唑>埃索美拉唑，詳見圖5。

表4 PPI不良反應(yīng)發(fā)生率網(wǎng)狀分析結(jié)果[OR(95%CI)]

藥物埃索美拉唑奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑奧美拉唑0.36(0.18,0.73)蘭索拉唑0.58(0.25,1.34)1.61(1.04,2.46)泮托拉唑0.78(0.37,1.62)2.14(1.65,2.81)1.33(0.80,2.21)雷貝拉唑0.67(0.20,2.04)1.83(0.70,4.63)1.14(0.39,3.15)0.86(0.31,2.24)

圖5 PPI不良反應(yīng)發(fā)生率排序結(jié)果

3 討論

上消化道出血根據(jù)病因可分為靜脈曲張性上消化道出血(VUGIB)和NVUGIB。由于較高的pH值有利于止血，因此臨床常用抑制胃酸分泌的藥物對NVUGIB進(jìn)行治療。與H2RA相比，PPI可直接作用于分泌胃酸的壁細(xì)胞，故其抑酸作用更強(qiáng)。目前臨床使用的PPI主要有埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑，但未有研究綜合分析哪種PPI對NVUGIB的止血療效更好、安全性更高。本研究對以上5種PPI進(jìn)行綜合比較，當(dāng)比較PPI對NVUGIB的止血效果時，使用節(jié)點(diǎn)分裂值進(jìn)行一致性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：埃索美拉唑與奧美拉唑比較、埃索美拉唑與蘭索拉唑比較、埃索美拉唑與泮托拉唑比較、奧美拉唑與泮托拉唑比較均P<0.05，但非一致性模型因子和非一致性模型標(biāo)準(zhǔn)差的結(jié)果顯示一致性尚可，綜合數(shù)據(jù)結(jié)果，最終采用不一致性模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：埃索美拉唑的止血有效率優(yōu)于奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，奧美拉唑的止血效果差于蘭索拉唑和泮托拉唑。比較PPI對NVUGIB的安全性時，主要是比較不同PPI治療NVUGIB時的不良反應(yīng)發(fā)生率。使用節(jié)點(diǎn)分裂值進(jìn)行一致性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)均P>0.05，且非一致性模型因子和非一致性模型標(biāo)準(zhǔn)差的結(jié)果均顯示一致性尚可，故最終采用一致性模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：埃索美拉唑的不良反應(yīng)發(fā)生率低于奧美拉唑，奧美拉唑的不良反應(yīng)發(fā)生率高于蘭索拉唑和泮托拉唑。排序結(jié)果顯示：奧美拉唑不良反應(yīng)發(fā)生率可能最高，埃索美拉唑不良反應(yīng)發(fā)生率可能最低。綜合分析PPI對NVUGIB的止血效果和安全性，建議采用埃索美拉唑治療NVUGIB。

4 局限性

①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量普遍偏低。本研究共納入146項(xiàng)RCT，其中僅37項(xiàng)RCT報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，8項(xiàng)RCT報(bào)告了雙盲，但并未進(jìn)行詳細(xì)描述，所有研究均未提及是否使用分配隱藏。②本研究雖對PPI治療NVUGIB的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了較為全面的檢索，但國外研究與國內(nèi)研究在評價指標(biāo)等方面存在差異，故最終納入文獻(xiàn)全為中文文獻(xiàn)。③納入研究中涉及奧美拉唑與泮托拉唑、奧美拉唑與蘭索拉唑之間比較的RCT較多，其他PPI間相互比較的RCT較少。④臨床藥物使用還應(yīng)考慮經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，但通過檢索發(fā)現(xiàn)提及經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)較少，且相關(guān)文獻(xiàn)采用的結(jié)局指標(biāo)不一致，部分文獻(xiàn)進(jìn)行了成本/效果分析[74]，部分研究直接進(jìn)行藥物成本比較[83]，不利于數(shù)據(jù)分析。

5 建議

①今后在進(jìn)行PPI治療NVUGIB的相關(guān)研究設(shè)計(jì)時，進(jìn)行更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，并進(jìn)行規(guī)范報(bào)告；②應(yīng)多開展不同PPI之間的治療效果及安全性的比較，以彌補(bǔ)間接比較的不足；③在探討PPI治療NVUGIB的效果及安全性比較時，綜合考慮經(jīng)濟(jì)學(xué)因素，從多方面對PPI進(jìn)行比較，從而對臨床PPI的選擇提供更多參考。