雷延麗 尤紅 趙瑋婧

一氧化二氮（N2O），即笑氣，是一種無色、有甜味的氣體，英國科學(xué)家Joseph Priestley 于1772年首次報道了N2O[1]。起初，N2O 因具有麻醉、鎮(zhèn)靜作用，用于臨床工作；而后由于濫用，出現(xiàn)了急、慢性的N2O中毒?！?016年全球毒品調(diào)查》顯示：N2O 使用者中有4%有神經(jīng)癥狀損害。這些數(shù)據(jù)凸顯了一個事實(shí)，即娛樂性使用N2O 嚴(yán)重危害公眾健康。現(xiàn)報道1例濫用N2O中毒病例，并結(jié)合文獻(xiàn)探討N2O中毒的臨床特點(diǎn)、可能的發(fā)生機(jī)制、治療及預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，男，22歲，就診前3個月無明顯誘因出現(xiàn)手指、足趾麻木無力，以足底、足背側(cè)為著，不能背屈和外伸，伴行走不穩(wěn)，腳踩棉花感，行走需攙扶。無意識障礙、記憶力減退，無發(fā)熱、頭痛，無頭暈、視物旋轉(zhuǎn)，無晨輕暮重、肌肉酸痛，無大小便障礙。家屬訴患者發(fā)病以來煩躁、易激惹。就診于天水407 醫(yī)院，考慮“周圍神經(jīng)病”，予以營養(yǎng)神經(jīng)（具體藥物不詳）等治療5 天后患者癥狀緩解不明顯，自動出院并先后就診于西安中心醫(yī)院、陸軍總院，完善肌電圖提示：雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)損害；完善頭頸椎MRI：顱腦實(shí)質(zhì)MRI 平掃未見明顯異常；頸椎曲度變直，多個椎間盤突出，未見明顯脊髓受壓，予以維生素B12肌注、甲鈷胺口服、營養(yǎng)神經(jīng)聯(lián)合針灸治療14 天后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，現(xiàn)轉(zhuǎn)入我科行進(jìn)一步康復(fù)治療。自訴接觸N2O 以來體重增加10kg。既往1年N2O 接觸史，平均每周20 罐，8g/罐。

1.2 神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征雙手指對指肌力5-級，雙足趾關(guān)節(jié)背屈2級，跖屈3-級，雙足外展肌力2級，雙下肢肌腱反射對稱（+）；跟-膝-脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)；閉目難立征（+）;雙下肢深感覺對稱減弱。

1.3 輔助檢查三大常規(guī)、生化、免疫功能、腫瘤全套、傳染病五項(xiàng)、甲功全套、胸片等未見明顯異常；血清維生素B12175.14pg/ml（180～916pg/ml） 、血同型半胱氨酸77.9μmol/L（5～15μmol/L）、血清葉酸6.09ng/ml（4.82～18.99ng/ml）。頭顱及頸椎MRI 示：頸椎曲度變直，多個椎間盤突出，未見明顯脊髓受壓；頭顱MRI 未見明顯異常。肌電圖檢查：雙側(cè)正中神經(jīng)、雙側(cè)尺神經(jīng)、雙側(cè)腓總神經(jīng)、雙側(cè)脛神經(jīng)、雙側(cè)腓淺神經(jīng)、雙側(cè)腓腸神經(jīng)損害。

1.4 治療患者有明確N2O 接觸史，出現(xiàn)肌力減退、腱反射減弱、深感覺障礙表現(xiàn)，結(jié)合血維生素B12降低，同型半胱氨酸升高，臨床診斷為N2O中毒性亞急性聯(lián)合變性。予以維生素B12、甲鈷胺補(bǔ)充鈷胺素、鼠神經(jīng)生長因子、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂營養(yǎng)神經(jīng)聯(lián)合康復(fù)治療?；颊咦≡褐委?0d 后四肢麻木癥狀出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，站立稍穩(wěn)，雙足可稍背屈、外展，但不充分。

2 討論

隨著N2O中毒病例報道的增多，其發(fā)病機(jī)制得到進(jìn)一步研究：N2O 主要通過干擾維生素B12的活性致病。維生素B12又稱鈷胺素（Co，cobalamin），主要參與骨髓造血和維護(hù)神經(jīng)髓鞘的代謝和功能[2]。維生素B12在生理上具有兩種活性成分：①甲基鈷胺素，甲基轉(zhuǎn)移酶（MTR）的輔助因子，將甲基四氫葉酸的甲基轉(zhuǎn)移給同型半胱氨酸，促進(jìn)合成甲硫氨酸（在髓鞘磷脂的甲基化中起著重要的作用）；②腺苷鈷胺素，甲基丙二酸輔酶A 變位酶（MMCoAM）的輔助因子，能夠使甲基丙二酰輔酶A 轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A[3，4]。濫用N2O時，N2O 能不可逆性地結(jié)合維生素B12中的鈷原子生成Co2+，導(dǎo)致維生素B12失活，MTR 活性缺陷導(dǎo)致蛋氨酸合成減少，影響髓鞘磷脂甲基化過程，導(dǎo)致發(fā)生顱腦、脊髓、周圍神經(jīng)脫髓鞘性病變和巨幼紅細(xì)胞性貧血[5，6]，同型半胱氨酸和甲基四氫葉酸濃度也升高[7]。MMCoAM 活性缺陷導(dǎo)致甲基丙二酸累積，同樣引起髓鞘磷脂的甲基化障礙。同時，血漿中甲基丙二酸水平升高誘發(fā)甲基丙二酸血癥/尿[7]。本例患者以脊髓損害、周圍神經(jīng)損害及精神障礙起病，血維生素B12水平降低，血同型半胱氨酸水平升高，肌電圖提示廣泛地周圍神經(jīng)損傷，且排除了周圍神經(jīng)病、脊髓壓迫癥、多發(fā)性硬化及脊髓癆后，明確診斷為N2O中毒。

N2O中毒的神經(jīng)癥狀主要有雙手動作笨拙，雙下肢無力、步態(tài)不穩(wěn)，腳踩棉花感；雙手指或雙足趾可出現(xiàn)對稱性麻木、疼痛，雙下肢深感覺障礙。精神異?？杀憩F(xiàn)為不同程度的認(rèn)知能力下降、抑郁、躁狂、易激惹、聽幻覺和視幻覺等偏執(zhí)表現(xiàn)等[8]；治療不及時甚至?xí)?dǎo)致死亡[9]。另外，N2O中毒出現(xiàn)皮膚色素沉著等臨床表現(xiàn)偶有報道[10]。除臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查指征，影像學(xué)也有特征性表現(xiàn)：Ernst 等[11]與Yuan 等[12]相繼報道了N2O中毒的患者脊髓MRI顯示脊髓后柱T2 加權(quán)高信號，呈倒V征或“兔耳”征。客觀證實(shí)了N2O中毒所致脊髓損傷。通過對N2O 致神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及檢驗(yàn)檢查特征的研究，對疑似N2O中毒的患者，應(yīng)積極完善血維生素B12、血同型半胱氨酸、血及尿甲基丙二酸、血四氫葉酸、頭顱和脊髓等的影像學(xué)檢查[13]。

濫用N2O中毒的治療原則包括立即停用N2O和 補(bǔ) 充維生素B12[14,15]。Pugliese 等[16]報道了1例N2O中毒患者在吸入N2O時自行長期口服或肌注維生素B12以預(yù)防N2O中毒，但仍然出現(xiàn)了中毒癥狀。提示預(yù)防性服用維生素B12并不能阻止N2O對身體的損害。根據(jù)患者N2O中毒的嚴(yán)重程度考慮選用肌注、靜注或口服維生素B12，適當(dāng)補(bǔ)充葉酸聯(lián)合理療可加速修復(fù)變性髓鞘。一般在2～3 周內(nèi)癥狀顯著改善，約1/4 患者可完全康復(fù)[9]。大部分患者積極治療后可恢復(fù)正常，或僅遺留少數(shù)后遺癥，但也有患者因持續(xù)吸入或治療不規(guī)律而出現(xiàn)嚴(yán)重、不可逆性神經(jīng)損傷，生活不能自理，甚至心跳驟停[17]。為提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識，對臨床上存在上述癥狀且有實(shí)驗(yàn)室檢查支持的患者應(yīng)考慮此病，減少誤診誤治。