顧沖 陸璐 全紅飛

胰腺的生理解剖特殊，而胰腺癌癌變早期常因無典型癥狀及體征，很難早期診斷，隨著病情進展，當(dāng)患者出現(xiàn)消瘦、黃疸、腹痛、腹脹等癥狀時，癌癥已經(jīng)發(fā)展至中晚期[1]。大多數(shù)中晚期胰腺癌患者很難接受根治性手術(shù)治療，隨著現(xiàn)代放療技術(shù)的不斷發(fā)展，立體定向放療已成為不可切除晚期胰腺癌的常用治療方法，其具有局部控制率高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點[2]。2012年1月～2018年12月，我院使用GMX-B型伽瑪?shù)吨委熤型砥谝认侔┗颊?5例，取得了較滿意的近期療效。我們選取在3～24個月內(nèi)對接受放射治療后隨訪到的25例患者，以探討立體定向放射治療中晚期胰腺癌的方法和療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇2012年1月～2018年12月不宜手術(shù)或拒絕手術(shù)的中晚期胰腺癌患者25例，其中胰頭部19例，體尾部6例，男15例，女10例，年齡40～82歲，平均68.7歲，病史1～3個月，平均1.8個月。腫瘤直徑2.5～5.7cm,平均3.4cm。KPS評分70 分以上，無化療史。食欲不振、腹痛、腹瀉、背痛，伴皮膚明顯變黃3例，伴腹部包塊2例。3例經(jīng)手術(shù)病理證實，11例經(jīng)內(nèi)鏡超聲檢查確診，11例依據(jù)臨床及影像學(xué)等綜合診斷。

1.2 治療方法患者術(shù)前固定于體膜內(nèi)行5mmCT腹部連續(xù)定位增強掃描，將圖像拷貝至計劃系統(tǒng)（TPS）內(nèi)，放療醫(yī)師勾畫病灶GTV，物理師根據(jù)勾畫靶區(qū)布置靶點，50%～60%等劑量曲線包繞，經(jīng)放療醫(yī)師認(rèn)可后,擬定周邊劑量為4 000～4 500cGy,中心8 000～9 000cGy,單次劑量300～400cGy，平均劑量4 450cGy，等心靶點4～11個。腸道受量＜5 000cGy,胃壁＜4 500cGy，肝臟與腎臟＜3 000cGy，脊髓＜4 000cGy。治療頻率為1次/d，5次/周，每次20～45min，1個療程8～12次,住院12～15d。治療計劃確定后輸出至治療控制臺，技師模擬治療無誤后方可實施治療。治療時按照先前的定位數(shù)據(jù)固定患者體部于治療床內(nèi)，再固定治療床，然后于控制臺實施治療?；颊咦≡浩陂g可予保肝、支持、營養(yǎng)、護胃以及鎮(zhèn)痛等對癥治療。

2 結(jié)果

2.1 療效25例接受為期3～24個月隨訪，對存活者在第3、6、12、24個月分別隨訪1次。3個月增強CT 或MRI 復(fù)查、KPS評分，根據(jù)WHO 實體瘤近期療效評估標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）11例（44.0%）,部分緩解（PR）10例（40.0%）,無變化（SD）2例（8.0%）,進展型（PD）2例（8.0%）,有效率（CR+PR）為84.0%（21/25），臨床受益率（CR+PR+SD）92.0%；生存率：3個月96.0%（24/25），6個月80.0%（20/25），12個月60.0%（15/25），24個月12.0%（3/25）；生存時間2～27個月,中位生存時間12.7個月；3個月內(nèi)KPS評分上升者占88.0%（22/25）;癥狀改善：腹背痛完全緩解11例，部分緩解11例，總緩解率88.0%；黃疸3例，消退2例，消退率66.7%；包塊2例，縮小2例,縮小率100.0%。

2.2 不良反應(yīng)近期1～2級毒性反應(yīng)2例（8.0%），主要表現(xiàn)為陣發(fā)性惡心、嘔吐，經(jīng)止吐治療后癥狀緩解，無嚴(yán)重肝腎功能損害等3級毒性反應(yīng)出現(xiàn)；晚期（3個月后）毒性反應(yīng)3例（12.0%），主要表現(xiàn)為階段性惡心、嘔吐、消瘦、白細(xì)胞及血小板降低、肝腎功能部分損害等。

2.3 轉(zhuǎn)歸1例3個月內(nèi)死亡，4例3～6月內(nèi)死亡，5例6～12月內(nèi)死亡，12例12～24月內(nèi)死亡。因病灶多發(fā)轉(zhuǎn)移，多臟器衰竭死亡14例，原發(fā)病灶病變惡化死亡8例。3例存活仍隨訪中。

3 討論

胰腺癌是常見的胰腺腫瘤，其中一半以上位于胰頭部，胰腺癌的發(fā)病率占全身惡性腫瘤的1%～2%，早期診斷困難，手術(shù)切除率低，我國胰腺可切除者5年生存率低于5%，預(yù)后極差，胰腺癌仍是一種尚未確立有效療法的難治性惡性腫瘤[3]。美國放射腫瘤學(xué)會（ASTRO）更新后的“胰腺癌放療指南”中指出，胰腺癌在所有惡性腫瘤中預(yù)后最差。胰腺癌的高死亡率原因是多方面的，如胰腺癌更具侵入性，早期癥狀不明顯，篩查發(fā)現(xiàn)較困難，大多數(shù)患者在發(fā)現(xiàn)胰腺癌時已有其他器官轉(zhuǎn)移，這類患者的5年生存率更低。因此，積極探求合適的治療手段對提高患者治療效果、改善患者生活質(zhì)量、延長患者生存時間具有重要的臨床價值[4，5]。

胰腺癌治療比較困難,除了手術(shù)治療,放療也是常用的治療方法,放療可分為根治性放療和姑息性放療兩種。根治性放療照射劑量大，照射范圍廣，對正常組織的傷害也較大。姑息性放療主要用來緩解腫瘤引起的一些局部癥狀，如疼痛、出血、膽道梗阻、十二指腸梗阻，以減輕黃疸和厭食、惡心、嘔吐等癥狀。放射治療主要用于不可手術(shù)的局部中晚期胰腺癌的綜合治療，術(shù)后腫瘤殘留或復(fù)發(fā)病例的綜合治療，以及中晚期胰腺癌的姑息減輕或緩解癥狀的治療。胰腺癌對放射線相對比較敏感，當(dāng)腫瘤浸潤血管或者生長在血管附近時，無形的放療射線比有形的手術(shù)刀切除更安全有效。放射治療不受腫瘤部位的限制，即使是手術(shù)禁區(qū)，也可行精準(zhǔn)治療。對于高齡、有長期慢性病、體質(zhì)較弱的不適合手術(shù)的患者，也可以接受精準(zhǔn)的射線治療。由于胰腺癌的位置特殊，周圍臟器較多，胰腺癌的放射治療一般是姑息性治療，而且多選用目標(biāo)較為精準(zhǔn)的放射線，如立體定向放射治療（γ 刀、射波刀），精準(zhǔn)的射線治療無創(chuàng)，可以同時對多個靶區(qū)進行治療，治療時間短，療程短，癥狀緩解快速、可靠。ASTRO 指南也具體描述了常規(guī)分割和立體定向放療（SBRT）之間的關(guān)系，首次為更短療程的放療方法提供了臨床指導(dǎo)建議。對于局部晚期不適合手術(shù)的患者，建議在全身化療后有條件地推薦同步放化療或SBRT 作為挽救性放療。

目前國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用立體定向放射治療技術(shù)治療中晚期胰腺癌患者，其中陀螺旋轉(zhuǎn)式γ 刀已逐步被臨床工作者以及患者所認(rèn)可，其相對具有一定的優(yōu)勢，如對病灶大面積毀損而且副作用小、治療簡便快捷、療程短、治療安全，療效可靠。本研究通過對25例中晚期胰腺癌患者的治療過程發(fā)現(xiàn)，患者及其家屬對于這種治療手段較能接受，配合度高，緊張恐懼情緒少，療程中患者基本無身體不適感，腹部不適癥狀逐漸減輕或緩解，血細(xì)胞、血小板、肝腎功能等指標(biāo)基本無改變。治療后隨訪，3～12個月內(nèi)患者的生活質(zhì)量明顯改善，大部分腫瘤縮小或者穩(wěn)定，患者的生活信心增加，情緒穩(wěn)定，患者及其家屬對治療效果比較滿意。

中晚期胰腺癌的陀螺旋轉(zhuǎn)式γ 刀治療需考慮以下幾點：①胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移，胰腺浸潤的特點及周圍放射敏感組織。②胰頭部PTV 應(yīng)盡量延伸到胰頭外側(cè)，包括胰腺勾突和腹膜后淋巴結(jié),胰體尾部向頭尾側(cè)外放，包括胰后淋巴結(jié)區(qū)域，但需避開腸胃。GTV 一般外放5～10mm,對于直徑大于50mm 的大腫瘤處方量應(yīng)予降低；體積直徑小于30mm 的較小腫瘤可予較大的處方量，療效好。腫瘤越大或數(shù)量越多，分割次數(shù)相應(yīng)越多，但應(yīng)考慮患者的既往治療史，腫瘤的性質(zhì)和大小，周圍組織對輻射的耐受性，特別應(yīng)注意保護腸壁、胃壁、肝、腎、脊髓等重要結(jié)構(gòu)。③治療劑量：單次300～450cGy 為宜，周邊達4 000～4 500cGy,平均劑量4 450cGy，效果較好。④為了保證患者能夠順利完成治療計劃，病例一般選擇在KPS評分70 分以上，診斷明確，沒有明顯的嘔吐現(xiàn)象，能夠安靜平躺半小時以上者。

關(guān)于立體定向體部放射治療（SBRT）不能手術(shù)切除的局部晚期胰腺癌患者，Stanford 小組報道了最早的結(jié)果，他們用1次25Gy 的放療治療晚期胰腺癌，沒有化療，局部控制率為100%，治療后1年的中位生存期為11個月，約33%的患者有1～2級毒性反應(yīng)，沒有3級毒性反應(yīng)[6]。Wang 等[7]收治78例Ⅰ或Ⅱ期不適宜手術(shù)或拒絕手術(shù)的胰腺癌患者，采用伽瑪射線體部立體定向放射（γ-SBRT）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅰ期和Ⅱ期胰腺癌中位生存期分別為19.4個月和13.1個月。Ⅰ期、Ⅱ期胰腺癌1、2、3、4、5年的總生存率分別是79.0%、46.0%、32.0%、21.0%、21.0%和55.0%、18.0%、15.0%、15.0%、15.0%。近年來Johns Hopkins 醫(yī)院、Memorial Sloan Kettering 癌癥中心和Stanford 大學(xué)參與的多中心Ⅱ期前瞻性臨床試驗，吉西他濱化療后給予33Gy/5F劑量的SBRT 治療49例，結(jié)果1年的無局部進展生存率為78%，中位生存期為13.9個月。只有2%的患者具有2級及以上的急性毒性反應(yīng)，11%的患者出現(xiàn)了2級及以上的晚期毒性反應(yīng)[8]。林海超等[9]報道應(yīng)用伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療中晚期胰腺癌3個月有效率93.33%，不良反應(yīng)發(fā)生率13.33%。本組對25例中晚期胰腺癌患者進行陀螺旋轉(zhuǎn)式γ刀治療，近期有效率84.0%，臨床受益率92.0%；中位生存時間12.7個月，1年生存率60.0%，2年為12.0%；近期1～2級毒性反應(yīng)發(fā)生率8.0%，晚期為12.0%?？傮w療效接近，當(dāng)然不同時期的胰腺癌患者接受SBRT 的單獨治療、SBRT 與化療或/和手術(shù)相結(jié)合治療，效果會有所不同。國內(nèi)有學(xué)者比較了采用單獨立體定向放射治療與阿帕替尼聯(lián)合立體定向放射治療晚期胰腺癌的療效，結(jié)果表明，聯(lián)合治療組的近遠(yuǎn)期CBR 及PFS、OS 均高于單獨放射治療組，而治療期間的血液指標(biāo)、副反應(yīng)沒有明顯差異[10]。國內(nèi)中醫(yī)中藥治療胰腺癌方面也有較多研究,其中有報道0.625～20mg/ml 濃度的藏紅花素對人胰腺癌HPAC 細(xì)胞有抑制細(xì)胞增殖活力的作用,并能誘導(dǎo)其細(xì)胞凋亡，為胰腺癌的治療又提供了新的治療方法[11]。

在我國有很多胰腺癌患者，即使病灶處于早期，但由于觀念問題拒絕手術(shù)，或因身體原因不能耐受手術(shù)，需選擇非手術(shù)治療，而放療作為一種無創(chuàng)性治療方式，是較好的選擇[12]。目前γ 刀立體定向放射治療中晚期胰腺癌安全有效，副作用小，患者及其家屬易于接受，已在臨床工作中廣泛應(yīng)用。但如何與手術(shù)、化療、中醫(yī)中藥等其他治療相結(jié)合來進一步提高療效仍有待于深入探討。