劉聰，李麗瑋，田秦杰

（1．河北省秦皇島市婦幼保健院生殖醫(yī)學科，秦皇島 066000；2．中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730）

地屈孕酮是將從薯蕷類植物中提取的天然孕激素，經(jīng)過專利工藝加工生產(chǎn)出來的、與天然黃體酮活性相似的孕激素。這種使用特殊紫外線誘導形成“逆轉(zhuǎn)”結(jié)構(gòu)的孕激素，具有高度生物可利用度，是幾乎只與孕激素受體結(jié)合的高選擇性孕激素［1］。自1960年上市以來，在婦產(chǎn)科疾病診療中具有廣泛的應用［2］，如異常子宮出血、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥、經(jīng)前期綜合征、孕激素缺乏引起的先兆流產(chǎn)或習慣性流產(chǎn)等。近年來，大量的文獻報道了地屈孕酮在妊娠期的治療作用［3－5］。本文對地屈孕酮在妊娠期的應用及其對子代的安全性進行了綜述。

一、地屈孕酮在維持妊娠中的應用

孕激素可誘導子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化，為胚胎著床做好準備［6］；并且還參與妊娠免疫調(diào)節(jié)，改善母胎界面的免疫環(huán)境，使子宮維持對胎兒的免疫耐受，有利于胚胎成功植入，在早期妊娠免疫應答中發(fā)揮關鍵性協(xié)調(diào)作用［7］。地屈孕酮通過孕酮誘導的封閉因子（PIBF）實現(xiàn)抑制自然殺傷（NK）細胞活性、誘導Th2型細胞因子占優(yōu)勢、調(diào)控不對稱抗體的產(chǎn)生等途徑避免胚胎丟失［8］。

孕激素的給藥途徑包括口服、陰道給藥、肌肉注射。口服微?；S體酮因肝臟首過效應，生物利用度小于5%，且因代謝產(chǎn)物的影響使服用者產(chǎn)生頭暈、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［9］；肌肉注射黃體酮血藥濃度穩(wěn)定、價格便宜，但長期注射黃體酮會引起局部變態(tài)反應，導致注射部位疼痛，甚至出現(xiàn)腫脹、瘙癢、無菌性膿腫形成［10］；黃體酮經(jīng)陰道給藥需要在潔凈的室內(nèi)完成，并且可能會出現(xiàn)陰道刺激作用，部分患者操作不便、依從性差，如果患者出現(xiàn)陰道出血或先兆流產(chǎn)時，不愿或不敢繼續(xù)陰道上藥［11］；而口服地屈孕酮的生物利用度可達28%，低劑量即可起效，對肝臟負荷小，副反應小，患者依從性更好［12－13］。

國內(nèi)發(fā)表的納入8個RCT研究的Meta分析［14］提示，與口服微粒化黃體酮相比，地屈孕酮治療先兆流產(chǎn)有效率更高，頭暈、嘔吐、乳房脹痛、皮膚過敏反應等不良反應發(fā)生率明顯降低，腰酸緩解時間、腹痛緩解時間、止血時間更短，用于先兆流產(chǎn)保胎明顯優(yōu)于口服微?；S體酮。因此認為地屈孕酮用于先兆流產(chǎn)保胎是一種安全有效的手段，并且口服方便，值得臨床推廣［15］。Carp［16］的 Meta分析納入509名復發(fā)性流產(chǎn)史患者，接受地屈孕酮治療后，再次流產(chǎn)風險顯著降低，提示地屈孕酮可用于復發(fā)性流產(chǎn)的預防與治療。

二、地屈孕酮在體外受精－胚胎移植（IVF－ET）中的應用

在IVF－ET過程中，控制性卵巢刺激的藥物作用及取卵操作使顆粒細胞丟失，會影響黃體期激素分泌，需要常規(guī)應用外源性孕激素進行黃體支持［17］。地屈孕酮因口服給藥，相對于黃體酮肌肉注射和陰道給藥更加方便，并且避免了肌肉注射和陰道給藥帶來的不良反應，更容易被患者接受［10］。

在一項III期非劣效性臨床試驗Lotus I［18］中，IVF患者新鮮周期的黃體支持分別應用每日口服地屈孕酮30mg（520人）與陰道用微?；S體酮600 mg（511人），比較兩組患者用藥的有效性、安全性和耐受性，以孕12周的妊娠率（孕12周陰道超聲檢測存在胎心）為主要評估標準，研究結(jié)果提示地屈孕酮組的妊娠率不劣于微?；S體酮組，并且不良反應發(fā)生率低于陰道用微粒化黃體酮組。隨后在10個國家的37個中心開展的Lotus II［19］研究則比較了IVF黃體支持患者每日口服地屈孕酮30mg（520人）與陰道用黃體酮凝膠90mg（514人）的有效性及安全性，研究結(jié)果與Lotus I結(jié)果相似，提示在IVF新鮮周期黃體支持時口服地屈孕酮不劣于陰道用黃體酮凝膠。這兩項研究結(jié)果提示地屈孕酮不僅有效性和安全性與陰道用黃體酮（膠囊或凝膠）相當，并且給藥途徑上簡單方便、患者依從性好。基于這兩項設計嚴謹?shù)呐R床研究，地屈孕酮的原研國荷蘭、摩爾多瓦及俄羅斯已經(jīng)批準了地屈孕酮用于IVF－ET時黃體支持的適應證。

三、地屈孕酮在產(chǎn)科中的應用

孕激素可以抑制花生四烯酸的釋放，阻止子宮平滑肌收縮和宮頸擴張，孕期使用可以延長孕周、改善預后［20］。Manuck［21］研究表明可考慮將孕激素作為預防早產(chǎn)的治療選擇。一項關于地屈孕酮預防早產(chǎn)的研究顯示，有早產(chǎn)風險的女性通過服用地屈孕酮可使PIBF和白介素（IL）－10濃度增加，調(diào)整Th1、Th2細胞比例，從而有效預防或治療早產(chǎn)［22］。

有兩項關于地屈孕酮預防妊娠期高血壓的研究顯示，補充地屈孕酮可顯著降低妊娠期高血壓或子癇前期的發(fā)病率［23－24］。2014年發(fā)表的一項前瞻性研究［23］納入了116名初次妊娠婦女作為研究組，確認受孕后即補充地屈孕酮10mg tid，而對照組未應用任何孕激素，結(jié)果提示研究組妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為1．7%、對照組妊娠期高血壓的發(fā)生率為12．9%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。2016年發(fā)表的一項回顧性研究［24］也得到了類似的結(jié)論：通過輔助生殖技術受孕并補充地屈孕酮的女性先兆子癇的發(fā)生率更低。

另外，因為地屈孕酮有改善子宮血運、調(diào)節(jié)免疫平衡的作用［7］，基于此理論，Wadhwa等［25］等開展了應用地屈孕酮治療胎兒宮內(nèi)生長受限的前瞻性隨機對照研究，結(jié)果表明地屈孕酮能改善臍帶血供、增加胎兒出生體重，為治療胎兒宮內(nèi)生長受限提供了方案。

四、地屈孕酮對子代安全性的影響

地屈孕酮來自于天然薯蕷類，經(jīng)特殊的化學制藥工藝處理而成，是一種與天然孕酮分子結(jié)構(gòu)相似的口服孕激素，與體內(nèi)孕激素受體有特異的高親和力［1］。相關研究結(jié)果表明，地屈孕酮不會抑制胎盤內(nèi)產(chǎn)生孕酮，對胎兒沒有雄激素作用或雌激素作用［26］。因此地屈孕酮不會導致女胎男性化或男胎女性化。

Queisser－Luft［27］關于妊娠期使用地屈孕酮安全性的報道，將1977～2005年29年間孕期使用地屈孕酮的母親的新生兒出生缺陷情況進行總結(jié)，在約3 800萬應用地屈孕酮治療的婦女中，有超過1 000萬孕婦在妊娠期應用地屈孕酮，其中28例發(fā)生子代先天性缺陷，且缺陷的種類有多種，但沒有證據(jù)證實地屈孕酮與任一出生缺陷的發(fā)生存在因果關聯(lián)。

新加坡的一項回顧性研究報道，1 050名進行IVF／ICSI助孕的女性應用地屈孕酮進行黃體支持，其出生嬰兒的畸形率為1．9%［28］，這一概率尚不能說明地屈孕酮對胎兒畸形率的影響。該研究作者認為，口服地屈孕酮與肌肉注射黃體酮、陰道用黃體酮相比，臨床結(jié)局相似，但因其良好的耐受性，可作為IVF／ICSI助孕患者黃體支持的更為合理的選擇。

Huang等［29］的國內(nèi)最新研究，選擇IVF助孕患者為研究對象，將其分為兩組，分別采用高孕激素狀態(tài)下促排卵（progestin primed ovarian stimulation，PPOS）方案與短方案進行控制性卵巢刺激，取卵后所有患者進行全胚冷凍，在解凍移植周期隨訪兩組研究對象的新生兒結(jié)局、出生缺陷情況，發(fā)現(xiàn)兩組研究對象發(fā)生低出生體重兒、早產(chǎn)、早期新生兒死亡等情況無顯著差異（P＞0．05），且兩組的出生缺陷率分別是1．12%和1．08%，也無顯著差異。其中，PPOS方案組患者應用的孕激素為地屈孕酮。因此，研究者認為，IVF助孕中應用地屈孕酮進行高孕激素狀態(tài)下促排卵，不增加新生兒不良妊娠結(jié)局及出生缺陷的風險。

Lotus I研究［18］是一項隨機、雙盲、雙模擬、多中心的臨床研究，38個研究中心分布在歐洲、以色列、俄羅斯，嚴格按照赫爾辛基宣言和臨床實踐指南執(zhí)行，比較IVF新鮮周期患者應用地屈孕酮和陰道用微?；S體酮的有效性及安全性。研究追蹤隨訪了包括新生兒畸形在內(nèi)的多項新生兒評估指標，提示口服地屈孕酮和陰道用微?；S體酮在先天性、家族性、遺傳性疾病的不良反應發(fā)生率方面相似（地屈孕酮1．0%vs．微?；S體酮1．2%）。隨后，在10個國家的37個中心開展的Lotus II研究［19］，為隨機、開放、多中心研究，與Lotus I的研究終點一樣，隨訪了母嬰安全性指標，區(qū)別在于Lotus II研究是將地屈孕酮與陰道用黃體酮凝膠進行對比，在子代安全性方面提示地屈孕酮組與黃體酮凝膠組發(fā)生新生兒先天性、家族性、遺傳性疾病的概率相似（地屈孕酮6．3%vs．黃體酮凝膠5．0%）。

然而，目前也有妊娠期使用地屈孕酮增加子代出生缺陷風險的報道。Zaqout等［30］關于出生缺陷與相關風險因素的研究中認為，妊娠初期孕婦接受地屈孕酮治療與胎兒先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）呈正相關。研究中，實驗組為202名有CHD的兒童，其中有37．1%（75／202）的兒童其母親孕期曾服用過地屈孕酮，對照組為200名健康兒童，其中有18%（36／200）的兒童其母親孕期曾 服用過 地屈孕 酮 ［OR2．71，95%CI（1．54，4．24），P＜0．001］。但該研究為回顧性病例對照研究，僅提示相關性，不能證明因果關系。并且，該研究的設計上存在問題：第一，基線選擇可能不合適，因為地屈孕酮是用于先兆流產(chǎn)或復發(fā)性流產(chǎn)史患者防治流產(chǎn)，研究對象的母親應該是有先兆流產(chǎn)或復發(fā)性流產(chǎn)史才能入組；第二，若選擇母親有先兆流產(chǎn)或復發(fā)性流產(chǎn)史的兒童入組作為入組標準，將無法避免混淆偏倚，已有證據(jù)證明既往有流產(chǎn)史是新生兒CHD的重要危險因素［31］；第三，此研究中的用藥記錄并不是來自入組兒童母親確切的診療記錄，而是依靠母親對地屈孕酮使用情況的回憶，這樣無法保證兩組有類似的藥物暴露史。此外，在CHD出生缺陷的兒童中，其母親服用過地屈孕酮并未引起CHD亞型分布的差異，也就是說沒有證據(jù)可證明某一特定類型的CHD與服用地屈孕酮相關。因此根據(jù)該病例對照研究所得出的地屈孕酮與CHD高風險相關的總體證據(jù)水平非常低，并不能得出有因果關系的結(jié)論。

2019年Koren等［32］的研究提示早孕期應用地屈孕酮會增加子代患尿道下裂（OR1．28）、總心血管畸形（OR1．18）、脊柱裂（OR2．29）、腦積水（OR 2．04）的風險；若是做IVF－ET助孕的女性，這些子代畸形風險增加更多。但該研究也存在諸多問題：第一，表格中多處數(shù)字統(tǒng)計錯誤，結(jié)果分析可疑，OR統(tǒng)計方法值得懷疑；第二，文章中多處文字描述錯誤，摘要與內(nèi)容、內(nèi)容與表格不一致，提示作者不夠認真，導致結(jié)論可疑；第三，用藥組女性的情況與對照組是否有差異？為何會用藥？用藥劑量？用藥時間？年齡？孕產(chǎn)史？這些因素均與出生缺陷密切相關，但研究中并未體現(xiàn)，或者該研究者在設計時根本未考慮這些因素；第四，文章引用的參考文獻相關內(nèi)容及數(shù)據(jù)描述，與原文作者描述差別較大，引用數(shù)據(jù)錯誤，是何原因尚不得而知。綜上所述，該研究設計不合理，數(shù)據(jù)粗糙，統(tǒng)計有誤，該研究結(jié)果也不足以說明地屈孕酮對子代安全性存在不利影響。

五、小結(jié)

地屈孕酮作為來自天然原料的孕激素，因為其生物利用度高、患者依從性好的優(yōu)勢，在治療先兆流產(chǎn)、復發(fā)性流產(chǎn)，預防早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病及輔助生殖技術的黃體支持中都有廣泛的應用，且臨床效果好。目前關于其子代安全性的研究較少，且證據(jù)級別較低，尚不能說明地屈孕酮對子代安全性有不良影響，但醫(yī)務人員應密切關注，明確用藥指征，評價用藥利弊，并嚴密隨訪，適時終止孕激素藥物治療，并期待有大樣本、前瞻性的隨機對照研究為其應用的有效性和安全性做出更準確的評價。