我國(guó)中醫(yī)理論認(rèn)為正虛邪積是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的原因，即正氣內(nèi)虛、氣滯、濕聚、熱毒等相互搏結(jié)，積聚日久而成有形腫塊，是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病[1]。因而在中醫(yī)治療腫瘤的過程中多選擇清熱瀉火、燥濕的藥物。黃芩性寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒的功效，黃芩苷是從其干燥根中提取分離出來的一種黃酮類化合物，具有顯著的生物活性。過去認(rèn)為其主要有抑菌、抗炎、抗血栓形成、清除氧自由基等藥理作用。但隨著近些年國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)黃芩苷發(fā)揮藥效機(jī)制研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)其還具有重要的抗腫瘤作用[2]，包括控制細(xì)胞周期、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力、抑制腫瘤血管形成等。現(xiàn)對(duì)黃芩苷在胃癌、肝癌、乳腺癌等惡性腫瘤方面近些年的研究進(jìn)展作一概述，以期進(jìn)一步深入挖掘黃芩苷在抗腫瘤方面的潛在價(jià)值。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

查閱黃芩苷在結(jié)腸癌、肝癌等方面的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過Cyclin 和JAK-STAT 等途徑抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

1.1 Cyclin途徑從一定意義上講，腫瘤是細(xì)胞周期發(fā)生紊亂的一類疾病，細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的失活在細(xì)胞癌變過程中起著至關(guān)重要的作用，特別是G1/S和G2/M 檢測(cè)點(diǎn)的失控與癌變有著密切聯(lián)系[3]。黃芩苷可以通過阻滯大多數(shù)的前列腺癌DU145 細(xì)胞和肝癌SK-LU-1、SK-MES-1 細(xì)胞在G1期，阻滯人乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞在G2/M期，還可以阻滯肝癌HeoG2.0 細(xì)胞在S期，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1 和Cyclin B1 分別是G1期和G2/M期調(diào)控的關(guān)鍵蛋白，這兩種蛋白的表達(dá)降低提示細(xì)胞周期發(fā)生了阻滯。白惠茹等[4]用FCM 法和蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)到黃芩苷作用于結(jié)腸癌HCT-116 細(xì)胞后，可使細(xì)胞周期阻滯在G1期；Cyclin D1 和Cyclin B1 蛋白的表達(dá)明顯降低，說明黃芩苷可通過Cyclin 途徑阻滯細(xì)胞周期抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Yu 等[5]用黃芩苷處理骨肉瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，磷酸化AKT/AKT 和Bcl-2/Bax 的比例顯著降低，Cyclin D1 和CDK4 的蛋白水平顯著降低，說明AKT通路的抑制可能是黃芩苷抑制骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的潛在機(jī)制。

1.2 JAK-STAT途徑Janus 蛋白酪氨酸激酶-信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號(hào)通路是細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)的一條重要途徑，該通路異?；罨蓪?dǎo)致細(xì)胞克隆性增生及腫瘤的形成。其中STAT3是傳遞促癌信號(hào)的轉(zhuǎn)錄因子，有研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可顯著降低人宮頸癌細(xì)胞中STAT3 的磷酸化和核轉(zhuǎn)位[6]。郭昱等[7]通過黃芩苷作用于肝癌SMMC-7721 細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，黃芩苷不僅可抑制STAT3 mRNA 和蛋白的表達(dá)，還可以抑制STAT3 蛋白的磷酸化，從而減少其活化形式P-STAT3 的生成，阻斷JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制肝癌細(xì)胞增殖。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡可由死亡受體途徑（外源性途徑）、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑所介導(dǎo)。查閱黃芩苷在肝癌、宮頸癌等方面的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷主要通過死亡受體途徑和線粒體等多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

2.1 死亡受體途徑死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑主要是通過腫瘤壞死因子受體（TNFR）、腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）、自殺相關(guān)因子（FAS）及其配體自殺相關(guān)因子配體（FASL）誘導(dǎo)的，各途徑主要是通過跨膜受體將信號(hào)由胞外傳遞到胞內(nèi)，銜接蛋白與受體結(jié)合后，再由執(zhí)行蛋白與銜接蛋白結(jié)合，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。陳鳳琴等[8]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過FAS/FASL、TRAIL 抑制胃癌MGC-803 和BGC-823 細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。李海龍等[9]通過抗體芯片篩選出黃芩苷可能通過上調(diào)胃癌SGC-7901 細(xì)胞表面FAS 及其配體FASL 的表達(dá)水平，增強(qiáng)二者的相互識(shí)別，通過Fas 觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)部的凋亡程序，使胃癌SGC-7901 細(xì)胞發(fā)生凋亡。

2.2 線粒體途徑線粒體途徑中，Bcl-2家族起著非常重要的調(diào)控作用。馮亞娟等[10]通過Western Blotting 檢測(cè)到黃芩苷作用于結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞后，細(xì)胞中的Bcl-2表達(dá)下降，caspase-3 和caspase-9 蛋白表達(dá)增多，提示黃芩苷可通過線粒體途徑誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW480 細(xì)胞凋亡。吳貴才等[11]采用RT-PCR法也發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過下調(diào)Bcl-2 和上調(diào)Bax 的表達(dá)，激活caspase-3 和caspase-9 從而誘導(dǎo)乳腺癌MCF-7細(xì)胞發(fā)生凋亡。Bad是Bcl-2家族主要的促凋亡基因之一，劉莎莎等[12]通過TUNEL 和Western Blot 法研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可上調(diào)Bad 蛋白表達(dá)影響線粒體途徑，進(jìn)而促進(jìn)食管癌Eca-109 細(xì)胞凋亡。而有研究則提供了新的思路，黃芩苷可作為促氧化劑通過細(xì)胞內(nèi)銅的動(dòng)員，通過ROS 和線粒體凋亡通路的積累，有效地抑制MCF-7 細(xì)胞以劑量和時(shí)間依賴的方式增殖，誘導(dǎo)凋亡[13]。

除此，我們還發(fā)現(xiàn)某些信號(hào)通路如促分裂素原活化蛋白激酶（p38MAPK）不僅通過一個(gè)途徑起到抗腫瘤的生理效應(yīng)，其可能通過多條途徑在多個(gè)方面起到抗腫瘤作用，在某些外界因素如化學(xué)藥物、細(xì)胞因子等的刺激下，p38MAPK可被異常激活并加速細(xì)胞的凋亡[14]，成為機(jī)體細(xì)胞眾多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中轉(zhuǎn)站。

3 抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和遷移能力

查閱黃芩苷在肝癌、宮頸癌等方面的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過粘附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPS）途徑抑制腫瘤的遷移和侵襲。

3.1 粘附分子途徑癌的侵襲與轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的病理過程。根據(jù)Liottau[15]提出的三步假說，可以將癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程從分子水平上分為黏附、降解、運(yùn)動(dòng)三個(gè)過程。其中在粘附方面起主要作用的是鈣黏附分子（Cadherin）和整合素（Integrin）兩大家族。上皮型鈣粘素（E-cd）屬鈣黏附分子中最重要的一類，它的表達(dá)程度及功能活性直接影響著細(xì)胞的脫離和再附著。許多癌組織中均出現(xiàn) E-cd 的表達(dá)缺失或基因突變。整合素-β1（integrin-β1）是跨膜蛋白整合素家族的一員，能夠?qū)е履[瘤細(xì)胞遷移[16]。郭昱等[7]研究結(jié)果表明黃芩苷通過促進(jìn)人肝癌SMMC-7721 細(xì)胞的E-cd表達(dá)，抑制integrin-β1表達(dá)，而使癌細(xì)胞間連接緊密，避免了癌細(xì)胞從原發(fā)灶處的脫落、游離，達(dá)到抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的作用。Kailin 等[17]采用系統(tǒng)的生物學(xué)策略研究表明黃芩苷可通過增加鈣粘蛋白mRNA的表達(dá)、減少波形蛋白、β-catenin 在乳腺癌MDAMB-231 細(xì)胞的表達(dá)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3.2 MMPS途徑在降解基質(zhì)方面起重要作用的是基質(zhì)蛋白溶解酶，如纖溶酶原激活物、MMPs 等，MMPs是促使腫瘤細(xì)胞完成侵襲轉(zhuǎn)移過程中的關(guān)鍵性分子，其中最具有代表性的是MMP-2 和MMP-9。有研究發(fā)現(xiàn)，二者與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，在MMP-2 和MMP-9 的表達(dá)減弱時(shí)，宮頸癌細(xì)胞的侵襲力明顯受到抑制，而在表達(dá)增強(qiáng)時(shí)宮頸癌細(xì)胞的侵襲力明顯增強(qiáng)[6]。也有研究顯示，肺癌細(xì)胞中二者的高表達(dá)可促進(jìn)肝癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[18]。Kailin 等[17]通過PCR 方法研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可下調(diào)乳腺癌MDA-MB-231 細(xì)胞中MMP-7 mRNA的表達(dá)。Chen 等[19]研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷通過下調(diào)MMP-9和MMP-2 的表達(dá)來抑制卵巢癌細(xì)胞的遷移。閻皓等[20]采用Western blot 和RT-PCR 試驗(yàn)檢測(cè)也發(fā)現(xiàn)黃芩苷可抑制MMP-2表達(dá)而抑制卵巢癌SKOV3、CAOV3 細(xì)胞的侵襲。

4 抑制腫瘤血管形成

通過查閱黃芩苷在骨肉瘤、胃癌等方面的研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷可通過下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）、HIF-1α 和PDGF-β 來抑制腫瘤血管形成[21，22]。

段大鵬等[23]通過Western blot 法研究發(fā)現(xiàn)黃芩苷處理骨肉瘤MG-63 細(xì)胞可以下調(diào)VEGF 蛋白的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管形成起到抗腫瘤的作用，但具體機(jī)制依然有待進(jìn)一步研究。HIF-1α是一種轉(zhuǎn)錄因子，它能促進(jìn)VEGF 的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤血管生成。另外，臨床資料分析顯示胃癌標(biāo)本中PDGF-β的表達(dá)水平與微血管密度密切相關(guān)[24]。白兆琴等[25]通過RT-qPCR 法發(fā)現(xiàn)黃芩苷能夠下調(diào)胃癌SGC-7901 細(xì)胞HIF-1α、PDGF-β mRNA 及蛋白的表達(dá)，但具體機(jī)制和作用有待進(jìn)一步研究。

5 總結(jié)與展望

黃芩苷作為一種新的抗癌藥物，具有很深遠(yuǎn)的研究前景。闡明黃芩苷作用通路和相應(yīng)機(jī)制是探索抗腫瘤機(jī)制的重要步驟。黃芩苷可通過改變細(xì)胞形態(tài)、控制細(xì)胞周期、下調(diào)或上調(diào)相關(guān)基因和蛋白的表達(dá)、抑制或激活相關(guān)信號(hào)通路等多種方式達(dá)到抗腫瘤的生理效應(yīng)。其抗腫瘤作用的相關(guān)研究目前主要集中在胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、骨肉瘤等惡性腫瘤方面，對(duì)食管癌、胰腺癌等方面的研究和報(bào)道相對(duì)較少。今后可將其抗腫瘤作用范圍拓展的更加廣泛。進(jìn)一步深入研究黃芩苷的抗腫瘤作用分子機(jī)制，可以為黃芩苷的臨床應(yīng)用提供新思路。