許智鴻，潘 艷，廖慶武

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院麻醉科，上海 200032

相較于芬太尼，舒芬太尼在靜脈誘導(dǎo)期間引起的嗆咳更少引起麻醉醫(yī)生的關(guān)注，文獻報道也較少，但舒芬太尼所致的嗆咳率達40%[1]。雖然大多數(shù)嗆咳無需特殊治療，但有時會呈暴發(fā)性，需進行緊急處理，否則可能產(chǎn)生嚴(yán)重的麻醉不良事件。因此，預(yù)防及減少舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳，對于保障麻醉安全具有重要意義[2]。

目前可用于預(yù)防嗆咳反應(yīng)的措施主要有以下幾種：稀釋后延長給藥時間；預(yù)先注射小劑量阿片類藥物或利多卡因、布托啡諾、地佐辛、納美芬；采用右美托咪啶滴鼻等[3-4]。

舒芬太尼導(dǎo)致嗆咳反應(yīng)的機制并不明確，影響因素較多，預(yù)防用藥近年來也有所變化。本文從以上三方面進行闡述。

1 舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)的機制

目前舒芬太尼導(dǎo)致嗆咳反應(yīng)的機制主要包括以下幾種假說。(1)中樞性：通過抑制中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)沖動的發(fā)放，使迷走神經(jīng)傳入信號增強；傳入信號作用于延髓咳嗽中樞，經(jīng)傳出神經(jīng)到達效應(yīng)器官(肺、支氣管等組織)，從而導(dǎo)致支氣管收縮，引起咳嗽[5]。(2)外周性：阿片類藥物激活μ阿片受體后，傳入信號通過位于喉部和隆突等反射敏感部位的牽張感受器(RARS)及突觸前的感覺C纖維，經(jīng)迷走神經(jīng)將機械性和化學(xué)性刺激傳入腦干后，經(jīng)迷走神經(jīng)內(nèi)的運動纖維傳出時引起嗆咳[6-7]。(3)藥理作用：體外實驗[8]證實，芬太尼和舒芬太尼中所含的枸櫞酸是經(jīng)典的致咳物質(zhì)；阿片類藥物可引起胸壁

肌張力進行性增強，嚴(yán)重時導(dǎo)致其僵直，進而引起刺激性氣道梗阻，聲門關(guān)閉，引發(fā)嗆咳反射[9]。

2 舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)的影響因素

2.1 給藥途徑 以往研究認(rèn)為，芬太尼經(jīng)中心靜脈給藥誘發(fā)嗆咳率高于經(jīng)外周給藥。而對于舒芬太尼，He等[10]發(fā)現(xiàn)，0.35 μg/kg舒芬太尼經(jīng)中心靜脈和外周給藥的嗆咳率分別為20.4%、32%(P=0.04)，認(rèn)為經(jīng)中心靜脈給藥誘發(fā)嗆咳率并不高于外周。因此，舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)是否與給藥途徑有關(guān)，有待進一步多中心隨機實驗驗證。

2.2 給藥濃度 關(guān)于舒芬太尼濃度對嗆咳率影響的文獻報道相對較少，但研究[11-12]顯示，降低芬太尼濃度及減小其劑量可以降低嗆咳率。Yu等[13]發(fā)現(xiàn)，將50 μg/mL的芬太尼稀釋到25 μg/mL或10 μg/mL，可使肺部血管受體受到的刺激減弱，從而降低嗆咳反應(yīng)。Yin等[14]發(fā)現(xiàn)，低濃度阿片類藥物所致嗆咳的發(fā)生率低、時間短暫，且濃度越小，嗆咳發(fā)生率越低。

2.3 給藥速度 國內(nèi)外文獻均表明，減慢舒芬太尼給藥速度能明確降低嗆咳率。Kim等[15]的一項meta分析總結(jié)了28篇RCT研究后認(rèn)為，舒芬太尼給藥速時間長于15 s才能降低嗆咳率。Liu 等[16]通過機械滴定舒芬太尼進行麻醉誘導(dǎo)，發(fā)現(xiàn)可明顯減少舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)。

2.4 患者情況及藥物中枸櫞酸含量 Oshima等[17]一項回顧性研究表明，阿片類藥物引起嗆咳反應(yīng)與患者年齡(大于50歲患者嗆咳反應(yīng)有所減少)、吸煙情況(≤10支/d或吸煙時間<10年，或≤10包/年者嗆咳反應(yīng)減少)、應(yīng)用肌松藥等相關(guān)，而與性別、是否存在哮喘或COPD及預(yù)防性使用阿托品等則無明顯相關(guān)性。Agarwal等[18]一項隨機雙盲實驗表明，舒芬太尼0.3 μg/kg和芬太尼3 μg/kg均稀釋到5 mL經(jīng)外周給藥時，嗆咳率分別為15%和32%。該研究認(rèn)為，這可能與枸櫞酸的分子量有關(guān)，即0.3 μg舒芬太尼僅含有0.15 μg枸櫞酸，而3 μg芬太尼含有1.7 μg枸櫞酸。

3 預(yù)防性藥物與舒芬太尼的劑量相關(guān)性及給藥時機

Shuying等[19]一項meta分析表明，包括利多卡因、氯胺酮、右美托咪定、小劑量舒芬太尼、異丙酚、地佐辛、地塞米松、右美沙芬等能較明顯地抑制阿片類藥物在誘導(dǎo)時的嗆咳反應(yīng)。ANL等[20]的一項單中心隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，硫酸鎂也能明顯抑制舒芬太尼的嗆咳。而以地佐辛、噴他佐辛、布托啡諾等阿片受體混合激動-拮抗劑及納美芬等內(nèi)源性阿片受體拮抗劑在不影響插管反應(yīng)的前提下能預(yù)防阿片類藥物在全麻誘導(dǎo)期間引起的嗆咳反應(yīng)，甚至可完全抑制嗆咳，進而減少因嗆咳所導(dǎo)致的血流動力學(xué)不穩(wěn)定[21]。國外對舒芬太尼致嗆咳的臨床試驗較少，因此，本文對國內(nèi)關(guān)于預(yù)防舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)藥物的文獻匯總?cè)缦?，并將其中涉及到的舒芬太尼誘導(dǎo)劑量及嗆咳率進行比較(表1)。

表1 預(yù)防舒芬太尼所致嗆咳反應(yīng)用藥情況匯總

表1顯示，舒芬太尼誘導(dǎo)劑量常為0.2～0.5 μg/kg；隨著預(yù)防用藥劑量的增加，嗆咳率有下降的趨勢。然而，應(yīng)用同一種預(yù)防藥物時，舒芬太尼用量與嗆咳率之間是否存在劑量相關(guān)性有待進一步的探索。董盛龍等[23]認(rèn)為，小劑量布托啡諾不能完全抑制舒芬太尼誘發(fā)的嗆咳反應(yīng)，可能與其不能完全抑制舒芬太尼與咳嗽中樞μ受體的結(jié)合有關(guān)；而當(dāng)布托啡諾劑量達到30 μg/kg時會誘發(fā)輕度呼吸抑制，并發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用。孫繼雄等[28]也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，即地佐辛的用量與舒芬太尼致嗆咳反應(yīng)可能存在全或無效應(yīng)，因為在0.05 mg/kg的預(yù)防性用藥下，其并不能降低舒芬太尼所致的嗆咳率。而SUN等[31]發(fā)現(xiàn)，0.15 mg/kg及以上劑量的地佐辛可導(dǎo)致患者心率減慢，平均動脈壓(MAP)、脈搏血氧飽和度(SpO2)及警覺/鎮(zhèn)靜(OAA/S)評分降低。因此，在預(yù)防性藥物與舒芬太尼之間是否存在劑量正相關(guān)性或者封頂效應(yīng)有待驗證。

預(yù)防藥物在舒芬太尼誘導(dǎo)前2～15 min應(yīng)用，但文獻中均缺乏預(yù)給藥時間的依據(jù)，同時鮮有研究觀察預(yù)防藥物與舒芬太尼同時應(yīng)用時嗆咳的發(fā)生率(表1)。Hoffmann等[32]認(rèn)為，藥物經(jīng)外周靜脈注射時存在臂腦時間，為 9～22 s(14.3 s±3 s)，而腦循環(huán)時間為3.0～9.5 s(5.6 s±1.7 s)。結(jié)合舒芬太尼機制及影響因素，推測在一個臂腦時間前(30 s)給予預(yù)防性藥物可以減少舒芬太尼所致嗆咳的發(fā)生，甚至同時給予預(yù)防性藥物和舒芬太尼也有一定的效果，但均有待進一步的研究。

4 小 結(jié)

舒芬太尼作為常用的鎮(zhèn)痛藥物，以結(jié)合μ受體為主要途徑的鎮(zhèn)痛效果是芬太尼的 5～10倍。但舒芬太尼在麻醉誘導(dǎo)中誘發(fā)嗆咳的機制尚不明確，影響因素也較為復(fù)雜。近年來，布托啡諾、地佐辛等阿片受體混合激動-拮抗劑，以及納美芬等內(nèi)源性阿片受體拮抗劑等在預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)期間嗆咳反應(yīng)方面的研究有較大突破，而這些藥物與舒芬太尼之間的劑量相關(guān)性及用藥時機還有待進一步大樣本量的分析。