王霞娟，程海燕，吳文君，浦丹鳳，朱圣煒，石 維

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 無錫 214023)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病高度特異性的微血管并發(fā)癥，也是最常見的慢性并發(fā)癥之一。在20～74歲成人新發(fā)失明病例中，DR是最常見的病因。DR的早期癥狀比較隱匿，致盲又往往是突發(fā)的，而目前臨床上對增殖期的DR沒有確切挽救視力的有效治療方法。因此，減少糖尿病性致盲的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)無癥狀的DR，使患者在失明前得到有效治療。在既往研究中，普遍觀點認(rèn)為DR發(fā)生的主要危險因素包括糖尿病病程、高血糖、高血壓、血脂紊亂等，其他危險因素還涉及吸煙、肥胖、糖尿病發(fā)病年齡及遺傳因素等[1-2]。由于性別的差異，其危險因素在不同群體間的分布可能不同，如女性患者一般極少吸煙，而男性患者由于應(yīng)酬多等導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生率高于女性[3]。本研究對不同性別2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)并DR患者的臨床及實驗室檢查結(jié)果進行比較分析，旨在探討不同性別DR發(fā)生的相關(guān)危險因素，從而為DR的早期診斷和防治尋找到可能有效的生物學(xué)指標(biāo)，以期在臨床工作中更有針對性地進行分別干預(yù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2015年1月至2016年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的2 682例住院T2DM患者的臨床資料，其中確診合并DR的所有資料完整的T2DM患者共1 323例作為研究組(DR組)，其中男712例、女611例；選取同期住院性別、年齡匹配但無DR的1 359例T2DM患者作為對照(非DR組)，其中男740例、女619例。所有患者均符合1999年世界衛(wèi)生組織[4]糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，并排除糖尿病急性并發(fā)癥，各種急慢性感染性疾病，肝、腎功能不全，嚴(yán)重心腦血管疾病，血液系統(tǒng)疾病，惡性腫瘤及妊娠者。

1.2方法 ①記錄患者性別、年齡、有無吸煙史(吸煙的定義參照1984年WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)[5]，即每天吸煙1支以上、連續(xù)時間長于1個月為吸煙；否則判斷為不吸煙)、他汀服用史(目前服用≥4周判斷為服用；否則判斷為不服用)、糖尿病病程、既往有無確診的高血壓病史及高血壓病程(參考《中國高血壓防治指南2010》[6])，測量身高、體重，計算體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)；糖尿病起病年齡(糖尿病起病年齡=年齡-糖尿病病程)；以標(biāo)準(zhǔn)水銀柱式血壓計測量坐位右上臂血壓，并記錄收縮壓和舒張壓。②生化指標(biāo)標(biāo)本留取和檢測：所有研究對象均禁食8～10 h并晨起暫停一切降糖方案，在空腹靜息狀態(tài)下抽取靜脈血，測定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、胱抑素C(cystatin C，CysC)、尿酸(uric acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyce-ride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹C肽(fasting C-peptide，F(xiàn)C)；標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐試驗下的餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 h PG)和餐后2 h C肽(2 h postprandial C-peptide，2 h CP)。慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究組公式估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[mL/(min·1.73 m2)]=141×(Scr/K)a×(0.993)age×1.018(女性)(K值:女性=0.7，男性=0.9；a值:女性，Scr≤0.7，a=-0.329，Scr>0.7，a=-1.209；男性：Scr≤0.9，a=-0.411，Scr>0.9，a=-1.209)[3]。③患者均接受眼底照相和(或)眼底造影。眼底照相和眼底造影結(jié)果如有差異，以眼底造影結(jié)果為準(zhǔn)；雙側(cè)眼底檢查結(jié)果如不同步，取程度嚴(yán)重側(cè)的結(jié)果。眼底檢查由我院固定眼科醫(yī)師操作，并對結(jié)果按照2002年國際DR分級標(biāo)準(zhǔn)做出相應(yīng)診斷[4]。

1.3其他微血管并發(fā)癥診斷 ①蛋白尿：在避免劇烈運動下，連續(xù)留取3 d晨尿測定尿白蛋白和肌酐，計算尿白蛋白/肌酐值，以2次尿白蛋白/肌酐值≥30 mg/g 判斷為尿蛋白異常。②糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)：臨床上有手足指(趾)對稱性感覺障礙等臨床癥狀或神經(jīng)電生理檢測有神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常則判斷為DPN存在。

2 結(jié) 果

2.1男性DR組與非DR組基本資料比較 兩組年齡、BMI、TC、LDL-C、HDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，男性DR組吸煙史比例、糖尿病病程、HbA1c、FBG、2 h PG、高血壓病史比例、高血壓病程、收縮壓、舒張壓、他汀服用史比例、TG、UA、Scr、CysC及DPN比例、蛋白尿發(fā)生率均高于非DR組(P<0.05)，DR組糖尿病起病年齡、FC、2 h CP、eGFR 低于非DR組(P<0.05)。見表1。

2.2女性DR組與非DR組基本資料比較 兩組年齡、BMI、吸煙史比例、高血壓病程、舒張壓、TC、HDL-C比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，女性DR組糖尿病病程、HbA1c、FBG、2 h PG、高血壓病史比例、收縮壓、他汀服用史比例、TG、LDL-C、UA、Scr、CysC、DPN比例及蛋白尿發(fā)生率均高于非DR組(P<0.05),DR組糖尿病起病年齡、FC、2 h CP、eGFR 低于非DR組(P<0.05)。見表2。

表1 男性DR組和非DR組基本資料比較

DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；BMI：體質(zhì)指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；FC：空腹C肽；2 h CP：餐后2 h C肽；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；UA：尿酸；Scr：血清肌酐；CysC：胱抑素C；eGFR：估算的腎小球濾過率；DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；1 mmHg=0.133 kPa;a為t值，b為χ2值，余為Z值

表2 女性DR組和非DR組基本資料比較

DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；BMI：體質(zhì)指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；FBG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h血糖；FC：空腹C肽；2 h CP：餐后2 h C肽；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；UA：尿酸；Scr：血清肌酐；CysC：胱抑素C；eGFR：估算的腎小球濾過率；DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變；1 mmHg=0.133 kPa;a為t值，b為χ2值，余為Z值

2.3男性和女性DR的危險因素分析 男性和女性T2DM患者糖尿病起病年齡低、蛋白尿及DPN存在均為DR發(fā)生的危險因素(P<0.05)。吸煙史、高TG血癥、他汀服用史、eGFR及2 h CP值低為男性DR發(fā)生的其他危險因素，而糖尿病病程長及LDL-C控制不佳是女性DR發(fā)生的其他危險因素(P<0.05)。見表3和表4。

表3 男性DR的危險因素分析

DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；TG：三酰甘油；eGFR：估算的腎小球濾過率；2 h CP：餐后2 h C肽；DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變

表4 女性DR的危險因素分析

DR：糖尿病視網(wǎng)膜病變；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；DPN：糖尿病周圍神經(jīng)病變

3 討 論

DR是糖尿病微血管病變的主要并發(fā)癥之一，在臨床上主要表現(xiàn)為特異性的眼底改變，包括視網(wǎng)膜毛細(xì)血管微血管瘤形成，血管擴張，管壁滲漏造成視網(wǎng)膜水腫、滲出、出血，進而發(fā)生毛細(xì)血管和小動脈閉塞、視網(wǎng)膜缺血，視網(wǎng)膜新生血管生長，新生血管引起視網(wǎng)膜和玻璃體大量出血。隨著纖維組織增殖，形成增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，進而發(fā)生牽引性視網(wǎng)膜脫離，最終病情進展導(dǎo)致視力喪失[7]，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。因此，研究DR發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)危險因素對降低其患病率具有重要意義。

糖尿病病程代表糖尿病患者暴露在諸多危險因素中的時間。因此，病程越長，各種糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥發(fā)生率越高。Liu等[8]對T2DM患者進行的一項為期16年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病程10年時DR的患病率為25%，病程進展到15年DR患病率高達50.0%。本研究結(jié)果顯示，無論何種性別，DR組患者的糖尿病病程明顯高于非DR組，提示隨著病程的延長，DR的患病風(fēng)險明顯升高，與國內(nèi)外文獻報道相符[7-8]。而HbA1c、空腹及餐后血糖等盡管不同性別組較相應(yīng)對照組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，但回歸分析僅發(fā)現(xiàn)糖尿病病程與女性患者的DR發(fā)生相關(guān)。除血糖控制不佳外，一些臨床研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病起病年齡低與DR的發(fā)生有關(guān)[9-10]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病起病年齡越低，即糖尿病發(fā)病越低齡化是所有性別DR發(fā)生的危險因素。Cai等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，2 h CP值低是中國2型糖尿病性視網(wǎng)膜病變發(fā)生的獨立危險因素，本研究結(jié)果顯示2 h CP值低是男性患者DR發(fā)生的一個重要危險因素，與上述研究結(jié)果一致。提示對于低齡化發(fā)病的糖尿病患者、特別是病程長的女性患者，尤其需要督促他們進行定期眼底檢查，以做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。對于男性患者，在臨床的DR防治工作中應(yīng)盡可能避免其胰島功能衰竭的發(fā)生。

臨床研究普遍認(rèn)為，脂代謝紊亂(包括TG、TC、LDL-C升高及HDL-C降低)參與DR的發(fā)生、進展[12-13]。本研究結(jié)果顯示，高TG血癥是男性患者DR發(fā)生的高危因素，而LDL-C控制不佳是女性DR發(fā)生的高危因素，雖然LDL-C未提示與男性DR相關(guān)，但男性患者的他汀服用史亦為DR發(fā)生的危險因素，可能與男性合并DR的患者中血管斑塊等大血管病變存在的風(fēng)險更高，從而更大程度上接受了他汀類藥物治療有關(guān)。提示在關(guān)注降糖治療的同時，更需同時進行血脂等綜合干預(yù)達標(biāo)。Omae等[14]研究認(rèn)為，吸煙不僅促進糖尿病大血管病變發(fā)生，也是微血管并發(fā)癥發(fā)生、進展的獨立危險因素。本研究結(jié)果顯示男性患者的DR發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，提示在臨床診療工作中需做好健康宣教，督促男性患者戒煙。部分研究認(rèn)為，肥胖、高血壓、高尿酸血癥[8-12，15-19]等也是DR發(fā)生的危險因素。但本研究沒有發(fā)現(xiàn)相類似的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，相對于非DR組，DR組患者其他慢性微血管并發(fā)癥發(fā)生率也急劇升高。男性和女性DPN的發(fā)生率分別由42.30%和32.63%升至83.43%和82.32%(P<0.05)，男性和女性DR組中分別有47.19%和39.44%的患者同時有蛋白尿存在。而無論何種性別，DPN和蛋白尿均為DR發(fā)生的高危因素。本研究結(jié)果顯示，男性和女性DR組的eGFR均明顯低于非DR組，進一步回歸分析顯示eGFR水平低下亦是男性DR發(fā)生的高危因素，即GFR降低增加DR患病風(fēng)險，與國內(nèi)外研究結(jié)果基本一致[20-22]。

綜上所述，由于性別的差異導(dǎo)致危險因素在不同群體間的分布可能不同，不同性別DR發(fā)生的高危因素及預(yù)后也不同。在臨床工作中，對起病年齡低、糖尿病病程長的女性患者需督促定期進行糖尿病并發(fā)癥篩查，對男性患者，除督促戒煙外，還需重點關(guān)注TG、LDL-C等控制達標(biāo)，在降糖方案的選擇上，盡可能避免使用導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭的藥物，更大程度地保存并發(fā)揮內(nèi)源性C肽的生物活性從而減少DR的發(fā)生、發(fā)展?；颊咭坏┯械鞍啄?、eGFR降低或DPN存在，均需進行其他糖尿病慢性并發(fā)癥的篩查，以達到早期診斷和干預(yù)的目的。