黃丹華,孫 達(dá)
(1.齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,黑龍江 齊齊哈爾 161000;2.齊齊哈爾市第一醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房,黑龍江 齊齊哈爾 161005)
腦梗死是常見的腦血管病之一,是炎癥反應(yīng)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞使血腦屏障受到破壞引起的腦部供血障礙導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷,病死率和致殘率均較高[1],尤其是急性腦梗死。一旦發(fā)生急性腦梗死,機(jī)體可發(fā)生連續(xù)性的免疫反應(yīng),機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞因子發(fā)生病理反應(yīng),尤其是炎癥因子。研究顯示在急性腦梗死早期,炎癥介質(zhì)水平會(huì)顯著升高,這主要是因炎癥因子之間存在復(fù)雜的反應(yīng)關(guān)系,雙向作用形成惡性循環(huán)而加重腦組織損傷致腦梗死嚴(yán)重程度增加,同時(shí)腦組織中浸潤的炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子參與腦組織的損傷過程[2]。依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑,作用機(jī)制為抑制脂質(zhì)過氧化、抑制血管和神經(jīng)等組織細(xì)胞發(fā)生氧化損傷[3-4]。既往研究以依達(dá)拉奉治療腦梗死的臨床療效較多,對(duì)機(jī)體生化指標(biāo)影響的研究較少,本研究主要觀察依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死患者炎癥因子的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。
1.1一般資料 選擇2014年6月至2015年6月齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院確診的204例急性腦梗死患者為研究對(duì)象,均經(jīng)頭顱CT或磁共振成像檢查證實(shí)符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡在80歲以下首次發(fā)病者;②發(fā)病在72 h以內(nèi);③血壓在200/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下;④已查頭顱CT排除腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn):①患感染、腫瘤和免疫系統(tǒng)疾病者;②空腹血糖>6.1 mmol/L者;③合并多系統(tǒng)疾病者;④腎功能不全者;⑤依從性差者。采用隨機(jī)數(shù)字法將所有患者分為觀察組和對(duì)照組,各102例。對(duì)照組男68例、女34例,年齡36~69歲,平均(49±10)歲;身高157~189 cm,平均(169±8) cm;體重57~115 kg,平均(72±12) kg。觀察組男68例、女34例,年齡37~69歲,平均(49±10)歲;身高158~188 cm,平均(169±8) cm;體重58~114 kg,平均(72±12) kg。兩組急性腦梗死患者性別、年齡、身高等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者或其家屬均簽署知情同意書。
1.2治療方法 兩組急性腦梗死患者診斷后首先進(jìn)行常規(guī)治療,包括臥床、吸氧、抗炎、營養(yǎng)腦神經(jīng)、降低顱壓、保持呼吸道通暢、抗凝等,同時(shí)按患者個(gè)體狀況進(jìn)行降壓、調(diào)節(jié)血糖、糾正水電解質(zhì)紊亂、防止并發(fā)癥等。對(duì)照組給予血栓通注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠生產(chǎn),批號(hào):201401154211、201513132124)350 mg+0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注,每日1次,連用15 d。觀察組常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用依達(dá)拉奉(海南龍圣堂制藥有限公司生產(chǎn),批號(hào):201610524245,201612651210)30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注,每日2次,同時(shí)給予拜阿司匹林300 mg,每日1次,連用14 d。
1.3療效評(píng)價(jià) 采用神經(jīng)功能缺損評(píng)定美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評(píng)估患者的臨床療效,比較記錄患者治療前及治療15 d后的NIHSS評(píng)分,根據(jù)評(píng)分的變化評(píng)估治療效果[6]。①基本痊愈:NIHSS評(píng)分較治療前降低90%以上;②顯效:NIHSS評(píng)分較治療前降低18%~90%;③無效:NIHSS評(píng)分較治療前降低不足18%或加重。總有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.4觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 患者入院后和治療14 d后清晨空腹抽取肘靜脈血4 mL,以10 cm離心半徑,2 000 r/min離心10 min,分離血清-20 ℃保存待查。采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10;采用散射比濁法檢測(cè)高敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP);采用放射免疫法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)。
2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組[98.04%(100/102)比85.29%(87/102)](χ2=10.845,P=0.001),觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(Z=4.486,P<0.05)。見表1。
2.2兩組患者治療前后炎癥因子水平比較 治療后,兩組IL-1β、IL-8和IL-10水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05);治療后,兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α水平較治療前下降,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組各指標(biāo)在組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表1 兩組急性腦梗死患者臨床療效比較 (例)
對(duì)照組:采用基礎(chǔ)治療+血栓通注射液;觀察組:采用基礎(chǔ)治療+依達(dá)拉奉
炎癥反應(yīng)是機(jī)體防御損傷的機(jī)制[7],與腦部缺血及所引起的腦損傷密切相關(guān)[8],腦梗死的機(jī)制主要為缺血后的炎癥反應(yīng)過程[9],腦梗死發(fā)生后腦局部缺血缺氧導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞激活,可促進(jìn)促炎因子產(chǎn)生,多種炎癥因子共同啟動(dòng)和調(diào)節(jié)局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致缺血性損傷轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y損傷[10-12]。同時(shí)炎癥因子可使神經(jīng)元損傷,腦梗死患者促炎細(xì)胞因子水平增加導(dǎo)致腦梗死面積增大[13],其中IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、hs-CRP、TNF-α是參與腦部炎癥反應(yīng)的主要炎癥因子,在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。
依達(dá)拉奉主要為人工合成,也是目前較新的自由基清除劑,具有較好的血腦屏障通透性,能通過參與促分裂原活化的蛋白激酶信號(hào)通路[14]減輕自由基所致的神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷而清除腦梗死區(qū)缺血區(qū)及周圍產(chǎn)生的大量羥自由基[15],減輕炎癥反應(yīng),抑制腦神經(jīng)細(xì)胞過氧化反應(yīng)、保護(hù)腦內(nèi)神經(jīng)元及減輕腦水腫而抑制缺血區(qū)域擴(kuò)大減輕患者的病情嚴(yán)重程度[16]。本研究結(jié)果顯示觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組,提示依達(dá)拉奉改善急性腦梗死神經(jīng)功能缺損的程度及療效優(yōu)于對(duì)照組。
本研究結(jié)果顯示, 治療后觀察組IL-1β、IL-8和IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05),IL-6、hs-CRP、TNF-α水平低于對(duì)照組(P<0.05)。IL-10可以抑制某些細(xì)胞因子的合成,是一種炎癥抑制因子,能夠抑制免疫效應(yīng)分子的生成而減輕炎癥反應(yīng)和組織損傷,因此在患者尚未康復(fù)前IL-10均較高[17]。同時(shí)IL-1β、IL-6、IL-8作為IL家族的成員,均具有免疫調(diào)節(jié)功能而參與炎癥反應(yīng),其中IL-1β是淋巴細(xì)胞刺激因子的一種形式,具有促炎、促凝血和細(xì)胞生長等多種生物學(xué)功能,是強(qiáng)效促炎癥和促凝因子[18]。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子,主要與免疫炎癥反應(yīng)相關(guān)性較大,該因子能夠?qū)C(jī)體的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生影響,進(jìn)而對(duì)炎癥反應(yīng)、宿主防御以及組織損傷反應(yīng)發(fā)揮重要作用,在早期的急性炎癥反應(yīng)中較C反應(yīng)蛋白敏感性更高[19]。正常情況下,IL-6在血清中難以檢測(cè)到,僅可在腦損傷后發(fā)生強(qiáng)烈的免疫應(yīng)答時(shí),其水平急劇上升而能被檢出,此時(shí)其作為重要的炎癥因子參與繼發(fā)性腦損傷。IL-8又稱中性粒細(xì)胞因子,是炎癥性疾病的重要介質(zhì),在抗感染、免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)方面有重要作用,感染等情況下IL-8水平在炎癥局部、血清和體液中均有增加。而TNF-α具有廣泛的生物學(xué)功能,可以在腦部組織處于缺血狀態(tài)下大量表達(dá),并在釋放神經(jīng)毒性的過程中扮演重要角色,能介導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,當(dāng)組織受到炎癥破壞時(shí)hs-CRP分泌量會(huì)有所增加,能夠成為炎癥活動(dòng)情況的標(biāo)志[20-21]。因此患者一旦發(fā)生腦梗死,啟動(dòng)炎癥反應(yīng),IL-1β、IL-6、IL-8水平均升高,而使用依達(dá)拉奉后IL-6、hs-CRP、TNF-α均下降,提示依達(dá)拉奉可抑制炎癥因子,研究也證明依達(dá)拉奉可抑制炎癥細(xì)胞浸潤和炎癥因子表達(dá),同時(shí)其可降低炎癥細(xì)胞的產(chǎn)生[22]。
組別例數(shù)IL-1β治療前治療后IL-6治療前治療后IL-8治療前治療后對(duì)照組1021.15±0.511.18±0.537.51±1.196.27±0.823.36±0.463.48±0.46觀察組1021.15±0.511.68±0.597.51±1.034.51±1.033.35±0.563.64±0.56 組間F=98.282 P<0.001F=108.221 P<0.001F=56.427 P=0.023 時(shí)點(diǎn)間F=107.452 P<0.001F=132.542 P<0.001F=99.015 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=12.507 P=0.014F=21.987 P<0.001F=18.462 P=0.009組別例數(shù)IL-10治療前治療后hs-CRP治療前治療后TNF-α治療前治療后對(duì)照組10214.65±0.4315.16±0.475.57±0.124.86±0.0532.03±1.0728.81±0.40觀察組10214.65±0.4716.63±0.475.59±0.133.33±0.0532.02±1.0922.11±0.38 組間F=112.368 P<0.001F=81.512 P<0.001F=120.184 P<0.001 時(shí)點(diǎn)間F=153.119 P<0.001F=122.108 P<0.001F=163.601 P<0.001 組間·時(shí)點(diǎn)間F=25.364 P<0.001F=13.305 P=0.011F=35.062 P<0.001
IL:白細(xì)胞介素;hs-CRP:高敏C反應(yīng)蛋白;TNF-α:腫瘤壞死因子-α;對(duì)照組:采用基礎(chǔ)治療+血栓通注射液;觀察組:采用基礎(chǔ)治療+依達(dá)拉奉
總之,在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中炎癥因子可誘發(fā)加重腦損傷,依達(dá)拉奉可抑制炎癥因子水平,對(duì)腦損傷起到保護(hù)作用,臨床療效滿意。