熊梓汀 李巧玲 楊 虹 王 茹

瘢痕疙瘩屬于瘢痕增生的一種,是由于局部皮膚組織內(nèi)成纖維細胞過度增殖、結(jié)締組織基質(zhì)過度沉積所致,臨床表現(xiàn)為瘤樣增生伴瘙癢及疼痛等,不僅影響美觀,嚴重者還可引發(fā)不同程度的功能障礙[1]。目前,臨床治療瘢痕疙瘩多采用手術(shù)結(jié)合藥物或放療等綜合手段,但因其病因復雜、發(fā)病機制尚未完全明確,治療效果較差,且極易復發(fā)。中醫(yī)學對瘢痕疙瘩研究較早,有“黃瓜癰” “蟹足腫”之稱,多認為其形成主要為外邪侵襲機體后濕毒內(nèi)蘊、肺胃濕熱、營衛(wèi)不和、氣滯血凝所致[2],主張治法以行氣活血、軟堅散結(jié)為主。鱉甲煎丸源于張仲景的《金匱要略》,具有軟堅散結(jié)、益氣養(yǎng)血、行氣化瘀等諸多療效,起初用于“癥瘕” “瘧母”等的治療,后逐漸發(fā)展至肝癌、胃癌、慢性肝炎、肝硬化等疾病的治療,取得了一定的臨床療效。筆者鑒于瘢痕疙瘩具有與腫瘤和纖維化疾病相似的病理特征,于本文中基于鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在腫瘤和器官纖維化疾病中的研究進展,分析探討了鱉甲煎丸在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用前景。

1 鱉甲煎丸活性成分的研究進展

鱉甲煎丸是以鱉甲為主方,配以其他22味中藥制成的組方制劑。近年來對鱉甲煎丸這一經(jīng)典組方藥用價值的認識主要集中在對主要成分鱉甲提取物的研究。鱉甲來源于鱉科動物的背甲,堅硬且富有韌性,是一種多尺度層狀超混雜復合材料[3]。鱉甲中富含脯氨酸和甘氨酸等17種人體所需的氨基酸以及鈣、鎂、磷、鉻、錳、銅、鋅、鐵、鋁、硒等多種微量元素[4]。近年來研究顯示,鱉甲中的活性成分主要為小分子肽類和鱉甲多糖,具有調(diào)節(jié)免疫、抗癌、抗輻射、抗疲勞、抗缺氧、抗纖維化、保護肝臟和增加骨密度等多種藥用價值[5],且經(jīng)醋淬、回流提取、膜分離技術(shù)處理后可增加其提取物內(nèi)的多肽含量,提高鱉甲的藥用價值[6]。胡春玲等的研究證實,具有與天然鱉甲多肽結(jié)構(gòu)一致的合成鱉甲多肽在動物模型中表現(xiàn)出了明顯的抗肝纖維化作用[7]。而付玲珠等的研究顯示,鱉甲煎丸水提物和醇提物可能存在成分差異,調(diào)控通路也不完全一致,還有待進一步研究證實[8]。

2 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在腫瘤性疾病中的應(yīng)用研究進展

2.1 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在腫瘤性疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

目前,臨床主要將鱉甲煎丸用于肝癌、胃癌等腫瘤性疾病的治療,如作為晚期或合并嚴重肝硬化而無法手術(shù)的肝癌患者的首選治療手段以及早期肝癌患者術(shù)后的輔助治療手段,在提高臨床療效及減輕毒副反應(yīng)等方面具有積極作用[9]; 胃癌術(shù)后化療患者輔助應(yīng)用鱉甲煎丸與單純應(yīng)用化療相比,可有效預防術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移,提高患者的術(shù)后3年生存率[10]; 將鱉甲煎丸與三維適形放療(3-dimensional conformal radiation therapy,3D-CTR) 聯(lián)合應(yīng)用于中晚期食管鱗狀細胞癌的治療,可獲得順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶化療同等的治療效果,且可降低不良反應(yīng)發(fā)生率[11]; 無手術(shù)指征的晚期肺癌患者聯(lián)合應(yīng)用青蒿鱉甲制劑及吉西他濱和順鉑化療與單純應(yīng)用吉西他濱和順鉑化療相比,可明顯改善內(nèi)分泌紊亂,抑制腫瘤標志物表達,延長患者生存期[12]; 急性白血病緩解期患者應(yīng)用青蒿鱉甲湯可明顯提高患者機體免疫力,促進白血病細胞凋亡[13]。

2.2 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑抗腫瘤的作用機制

目前,鱉甲煎丸抗腫瘤的作用機制主要集中于腫瘤動物模型的研究,如研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸可增加荷瘤小鼠胸腺、脾臟的重量,并顯著抑制腫瘤組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的表達[14]; 可通過下調(diào)肝癌細胞中Wnt/β-連環(huán)蛋白(β-catenin) 信號通路中β-catenin及磷酸化糖原合成酶激酶-3β (glycogen synthase kinase 3β,GSK-3β) 的表達水平,抑制β-catenin/T細胞因子4 (T cell factor 4,TCF-4) 復合物活性,降低靶基因白細胞分化抗原44號拼接變異體v6(CD44v6)、VEGF、T-box轉(zhuǎn)錄因子家族3 (T-box transcription factor 3,TBX3) 的表達[15-16],下調(diào)抑制基因分泌型蛋白Dickkopf-1 (DKK-1)[17]、靶基因環(huán)氧化酶-2 (cyclooxygenase 2,COX-2)[18]、細胞周期素D1 (cyclin D1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2) 的轉(zhuǎn)錄及其蛋白的表達而抑制肝癌細胞的生長、黏附及轉(zhuǎn)移[19-20]; 可通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)、MMP-2、超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase,SOD)、COX-2、VEGF蛋白的表達,改變肝細胞缺氧微環(huán)境,抑制肝臟微血管生成,進而預防或延緩二乙基亞硝胺誘發(fā)的大鼠肝癌發(fā)生[21]。

3 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在纖維化疾病中的應(yīng)用研究進展

3.1 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑在纖維化疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀

張瑞鳳等[22]將復方鱉甲軟肝片與恩替卡韋聯(lián)合應(yīng)用于慢性乙型肝炎肝纖維化的治療,結(jié)果顯示,與單純應(yīng)用恩替卡韋相比,復方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋更利于逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎肝纖維化患者的纖維化程度,降低患者血清炎癥因子水平,進而提高患者的肝功能[23]及生活質(zhì)量[24]。李珍武等[25]通過自擬復方鱉甲化纖方聯(lián)合地塞米松治療塵肺病患者的肺纖維化發(fā)現(xiàn),復方鱉甲化纖方可明顯改善患者的臨床癥狀,阻斷其肺纖維化進展。

3.2 鱉甲煎丸及鱉甲相關(guān)制劑抗纖維化的作用機制

相關(guān)研究顯示,肝纖維化主要為肝星狀細胞活化致使細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM) 生成大于降解所致。樊爾艷等[26]的研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸可通過抑制肝星狀細胞的增殖并誘導其凋亡而抑制肝纖維化進展; 可通過調(diào)控核因子-κB (nuclear factor,NF-κB) 及Wnt/β-catenin信號通路的活化,降低癌基因蛋白p65、VEGF、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1 (tissue inhibitors of metalloproteinase 1,TIMP-1) mRNA的表達,下調(diào)α 平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA) 水平[27],上調(diào)核因子κB抑制蛋白-α (NF-kappa-B inhibitor α,IκBα)、MMP-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase 9,MMP-9) 水平而加快細胞外基質(zhì)的降解,進而改善肝纖維化[28-30]。鱉甲寡肽I-C-F-6可減輕四氯化碳(CCl4) 誘導的大鼠肝纖維化模型的肝細胞損傷,通過調(diào)節(jié)肝組織內(nèi)丙二醛(malondialdehyde,MDA)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素(IL) -4、IL-10及SOD的活性抵抗CCl4誘導的大鼠肝纖維化模型的肝細胞損傷[31]。付敏等[32]的研究顯示,復方鱉甲軟肝方可通過調(diào)控TGF-β 分泌,降低Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白及透明質(zhì)酸的含量而抑制博萊霉素誘導的大鼠肺纖維化。韓琳等[33]的研究發(fā)現(xiàn),鱉甲煎丸可通過下調(diào)大鼠腎間質(zhì)細胞增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA) 蛋白及其mRNA的表達,阻止腎間質(zhì)細胞由G0/G1期進入S期而促進腎間質(zhì)細胞凋亡,并抑制其增殖,從而達到抗腎間質(zhì)纖維化的目的。甘靜等[34]的研究顯示,青蒿鱉甲制劑可通過下調(diào)炎癥因子IL-6、干擾素-γ (interferon-γ,IFN-γ) 的分泌而阻止系統(tǒng)性紅斑狼瘡小鼠腎纖維化的進展。

4 鱉甲煎丸在瘢痕疙瘩中的應(yīng)用展望

4.1 瘢痕疙瘩與腫瘤性疾病

瘢痕疙瘩的腫瘤源性學說認為,瘢痕疙瘩在病因、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面與腫瘤性疾病相似,具有明顯的腫瘤生物學特征[35]。當瘢痕疙瘩內(nèi)的成纖維細胞受到環(huán)境等因素影響時,可出現(xiàn)過度增殖而形成類似腫瘤的局部病灶。目前,治療瘢痕疙瘩的藥物主要有針對細胞外基質(zhì)的藥物糖皮質(zhì)激素,針對成纖維細胞的藥物氟尿嘧啶、博來霉素、維甲酸等,針對生化微環(huán)境的藥物氯苯那敏、曲尼斯特、苯海拉明等,其中氟尿嘧啶、博來霉素、維甲酸等均為臨床廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物。鑒于此,筆者認為將目前主要用于肝癌、胃癌等腫瘤性疾病輔助治療的鱉甲煎丸應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療具有一定的理論基礎(chǔ),值得進一步深入研究探討。

4.2 瘢痕疙瘩與纖維化疾病

病理生理學研究顯示,Ⅰ型、Ⅲ型膠原束粗大肥厚且排列紊亂,以及膠原纖維過度生成且降解不足導致的細胞外基質(zhì)過度沉積是瘢痕疙瘩的主要發(fā)病機制,而過度沉積的細胞外基質(zhì)出現(xiàn)在內(nèi)部器官組織又是器官纖維化的主要發(fā)病機制?？梢?瘢痕疙瘩與纖維化疾病具有相同的病理基礎(chǔ)。徐昌君等[35]的研究顯示,具有抗肺纖維化和肝纖維化作用的黃芪可增加瘢痕疙瘩內(nèi)成纖維細胞的凋亡也間接說明了瘢痕疙瘩與纖維化疾病具有相同的病理基礎(chǔ)[36-38]。鑒于此,筆者認為鱉甲煎丸及其相關(guān)復方制劑在肝纖維化、肺纖維化等纖維化疾病的治療中具有較為明確的臨床療效,同樣在瘢痕疙瘩的治療中應(yīng)該也具有一定的應(yīng)用價值,值得進一步深入研究探討。

4.3 Wnt/β-catenin信號通路可作為鱉甲煎丸作用于瘢痕疙瘩的關(guān)鍵通路

研究證實,結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、鼻咽癌、惡性黑色素瘤等腫瘤組織中均存在Wnt/β-catenin信號通路的異常及β-catenin蛋白的高表達[39-40]; 心、肝、肺、腎等器官纖維化的發(fā)生均與Wnt/β-catenin信號通路密切相關(guān)[41]。近年來孫強等[42]的研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin信號通路可通過調(diào)控成纖維細胞的增殖并抑制其凋亡而參與瘢痕疙瘩的形成,抑制Wnt/β-catenin信號通路活性可顯著抑制瘢痕疙瘩內(nèi)成纖維細胞的增殖并促進其凋亡[43-44]。筆者鑒于調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路是鱉甲煎丸抗腫瘤及纖維化的作用機制之一,推斷調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路可能能夠作為鱉甲煎丸抗瘢痕疙瘩的作用靶點。

5 小結(jié)

瘢痕疙瘩具有與腫瘤性疾病及纖維化疾病相似的病理基礎(chǔ),而鱉甲煎丸在肝癌等腫瘤性疾病和肝纖維化等纖維化疾病的治療中均具有良好的臨床療效,其有效性和安全性通過了長期的實踐驗證,故筆者認為將鱉甲煎丸應(yīng)用于瘢痕疙瘩的治療可取得較好的臨床療效,值得進一步通過體外及動物實驗予以證實。