丁淑怡，謝彩琴，金愛云，蔡凌霞，胡永仙

1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江杭州 310009

淋巴瘤是起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升[1]。隨著放療、化療、造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，淋巴瘤治療效果得到顯著提高，然而仍有30%～40%的患者死于復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤[1-3]。嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)療法是一種新型的免疫治療方式，治療復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤的總有效率為71%～73%，完全緩解率為50%～57%[4]。但是，CAR-T治療過程中會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome，CRS)等并發(fā)癥，常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓、低氧、心動(dòng)過速等，在某些情況下可能致命，發(fā)生率高達(dá)90%[5]。浙江省某三級(jí)甲等醫(yī)院骨髓移植中心于2018年11月收治1例復(fù)發(fā)難治性淋巴瘤患者，CAR-T輸注后出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS ，經(jīng)過治療和護(hù)理，破損的皮膚黏膜全部愈合，疾病緩解，生命體征平穩(wěn)，順利出院?，F(xiàn)將護(hù)理報(bào)道如下。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，男，49歲，2018年4月在外院確診為“非霍奇金淋巴瘤(高侵襲性B細(xì)胞性)”，先后予RPOCH方案(利妥昔單+長(zhǎng)春瑞濱+多柔比星脂質(zhì)體+地塞米松)和R-ICE方案(利妥昔單+異環(huán)磷酰胺+順鉑+依托泊苷)化療，均未完全緩解，于2018年11月23日為進(jìn)行CAR-T免疫治療收治入院。入院當(dāng)日予氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺化療，化療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.2×109/L，血紅蛋白90 g/L，血小板計(jì)數(shù)150×109/L。11月27日輸注CAR-T 110 ml(細(xì)胞數(shù)1.29×109/L)。細(xì)胞輸注后6 h體溫升至38℃，無畏寒，立即予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)生命體征，物理降溫后體溫降至正常，11月28日體溫升至39.2℃，予吲哚美辛栓對(duì)癥治療，體溫暫時(shí)降至正常，但仍反復(fù)發(fā)熱，血培養(yǎng)結(jié)果陰性，C反應(yīng)蛋白9.36 mg/L。12月3日出現(xiàn)全身散在紅色皮疹，無瘙癢，無破潰，皮膚科會(huì)診后予復(fù)方甘草酸單胺注射液、西替利嗪抗變態(tài)反應(yīng)治療，但效果欠佳，皮疹逐漸加重。12月6日雙前臂及雙上臂紅色皮疹融合成片，占全身體表面積的13%，泛發(fā)密集樣水皰，最大直徑為3 cm。12月9日出現(xiàn)口腔糜爛滲血，Ⅳ級(jí)口腔潰瘍，舌體前1/3段大面積潰瘍，張口困難，呈持續(xù)性刀割樣疼痛，疼痛評(píng)分4～5分，進(jìn)食時(shí)疼痛加劇，最高達(dá)到8分，予羥考酮緩釋片口服、利多卡因稀釋液含漱減輕疼痛，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子漱口、重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠外用促進(jìn)潰瘍愈合，水皰檢驗(yàn)報(bào)告提示皰液內(nèi)含有大量細(xì)胞因子，診斷為皮膚3級(jí)CRS。分別于12月6日、12月9日予托珠單抗640 mg靜脈輸注，12月12日患者雙上肢水皰吸收，12月22日皮疹全部消退。12月9日白蛋白低至22 g/L，12月11日營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表評(píng)分為5分，提示有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，予人血白蛋白靜脈滴注，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持后白蛋白升至37 g/L。2019年1月7日患者出現(xiàn)口唇反復(fù)滲血，予明膠海綿壓迫止血。1月9日，片狀血痂覆蓋口唇，予紅霉素眼膏預(yù)防感染，水膠體敷料包扎，1月15日破損的口腔黏膜愈合?；颊呖谇火つて茡p時(shí)間長(zhǎng)達(dá)37 d。3月16日患者生命體征穩(wěn)定，病情緩解，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表評(píng)分≤3分，白蛋白37 g/L，營(yíng)養(yǎng)不良低風(fēng)險(xiǎn)，予出院。

2 護(hù)理

2.1 高熱護(hù)理

發(fā)熱是CRS的首發(fā)癥狀，發(fā)生于CAR-T輸注后數(shù)小時(shí)至兩周內(nèi)，越早出現(xiàn)提示CRS越嚴(yán)重?；颊咴诩?xì)胞輸注后6 h體溫上升至38℃，無畏寒發(fā)冷，立即予心電監(jiān)護(hù)，密切監(jiān)測(cè)心率、呼吸、血壓和血氧飽和度，抽血行血培養(yǎng)、C反應(yīng)蛋白檢測(cè)，囑患者多飲水。輸注第2天體溫升至39.2℃，選用吲哚美辛栓33 mg治療，體溫暫時(shí)降至正常，但仍反復(fù)發(fā)熱?？紤]吲哚美辛栓會(huì)引起白細(xì)胞減少[6]，起始劑量從33 mg開始使用，降溫不明顯，后劑量逐步增加，最大劑量可用至100 mg。輸注后第4天患者體溫39.8℃，畏寒，予吲哚美辛栓66 mg塞肛，加蓋棉被保暖，退熱過程中患者大汗淋漓，及時(shí)用溫水擦拭身體，保持皮膚干燥，增加患者舒適性，夜間休息或疲乏時(shí)在患者前胸、后背處各放置一塊干燥純棉毛巾，出汗時(shí)更換干燥毛巾，如此可降低更換衣服頻次，保存患者體力，避免加重癌因性疲乏；每4 h統(tǒng)計(jì)出入量，并及時(shí)補(bǔ)充汗液中丟失的水分，保持出入量平衡。輸注后第9天，患者體溫37.2℃，恢復(fù)正常。

2.2 皮膚黏膜損害的護(hù)理

2.2.1上肢皮膚的護(hù)理

因CAR-T會(huì)攻擊皮膚正常細(xì)胞，CAR-T輸注后出現(xiàn)CRS。本例患者入院當(dāng)天立即入住百級(jí)無菌層流床，以降低感染概率，并做好保護(hù)性隔離，維持室內(nèi)溫度22～24 ℃，濕度 50%～60%，每天更換床單被套，有血跡等分泌物污染時(shí)立即更換。CAR-T輸注后第6天，患者全身出現(xiàn)散在紅色皮疹，考慮到激素類藥物影響CAR-T在體內(nèi)的增值，降低抗腫瘤的療效，故不使用皮質(zhì)類固醇激素軟膏[7-8]。予穿柔軟的無袖上衣，幫助修剪指甲，避免抓破皮膚，指導(dǎo)患者指腹輕輕拍打皮疹周圍的正常皮膚以減輕瘙癢不適。輸注后第9天，患者雙上肢泛發(fā)密集樣水皰，護(hù)士每天觀察記錄水皰大小，有無破損、滲液、氣味，水皰周圍皮膚有無紅腫等。直徑小于1 cm的小水皰不做特殊處理，每班只觀察并記錄小水皰情況；直徑大于1 cm的水皰，先用0.5%碘伏棉球消毒水皰及周邊皮膚，待干后使用無菌注射器從水皰底部抽吸皰液，用無菌棉簽從穿刺處對(duì)立面向穿刺點(diǎn)方向擠壓水皰內(nèi)液體，動(dòng)作輕柔，水皰壁保持完整?？紤]到患者右上肢皮膚出現(xiàn)CRS，選用水膠體敷料代替普通透明敷料固定導(dǎo)管，在更換過程中，先用0.9%氯化鈉注射液棉球濕潤(rùn)貼敷四周，由下往上180°緩慢撕開敷貼，同時(shí)用濕潤(rùn)的棉球輕輕擦拭，避免導(dǎo)管周邊皮膚發(fā)生撕脫傷[9]。CAR-T輸注后第16天，患者雙上肢水皰吸收，破損的皮膚全部愈合。CAR-T輸注后第26天患者全身皮疹消退，皮膚無感染、撕脫傷發(fā)生。

2.2.2口腔黏膜護(hù)理

由于CAR-T攻擊患者口腔黏膜，在細(xì)胞輸注第12天出現(xiàn)Ⅳ級(jí)口腔潰瘍，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)37 d，表現(xiàn)為口腔黏膜糜爛滲血，舌體前1/3段大面積潰瘍，張口困難，呈持續(xù)性刀割樣疼痛，疼痛評(píng)分4～5分，進(jìn)食時(shí)疼痛加劇，最高達(dá)到8分。患者每隔12 h吞服1片羥考酮緩釋片以控制疼痛；配置利多卡因100 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml，進(jìn)食前先含漱利多卡因稀釋液15 ml ，在口腔內(nèi)保留2～5 min再吐出，進(jìn)食結(jié)束后先用溫開水鼓漱法漱口，避免食物殘?jiān)L(zhǎng)時(shí)間停留于口腔，然后每隔1 h交替使用復(fù)方氯己定漱口液和1%碳酸氫鈉漱口水10～15 ml，在口腔內(nèi)保留2～5 min再吐出，以預(yù)防口腔細(xì)菌和真菌感染[10]；配置重組人粒細(xì)胞集落刺激因子150 U+0.9%氯化鈉注射液100 ml，每次取10～15 ml含漱在口腔內(nèi)，保留2～5 min，兩餐之間每隔2 h及入睡前各含漱1次，三餐漱口后暴露潰瘍處，用無菌棉簽擦干口水，取重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠輕輕涂抹于潰瘍處，30 min內(nèi)禁飲禁食，以利凝膠吸收。輸注后第40天，患者口唇反復(fù)滲血，予明膠海綿覆蓋出血點(diǎn)，一次性無菌鑷輕輕按壓15 min，起到止血作用。輸注后第42天見片狀血痂覆蓋口唇，容易導(dǎo)致細(xì)菌感染，予早晚兩次用0.9%氯化鈉注射液棉球清潔血痂，動(dòng)作輕柔，待干后用棉簽取少許紅霉素眼膏涂抹唇部皮膚，用無菌剪刀裁剪兩條長(zhǎng)條狀水膠體敷料，覆蓋口唇，使血痂持續(xù)處于濕潤(rùn)環(huán)境中，促進(jìn)痂體脫落。CAR-T輸注后48 d，患者破損的口腔黏膜全部愈合，無感染發(fā)生。

2.3 營(yíng)養(yǎng)支持

腫瘤的高消耗和持續(xù)高熱使機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，加上重度口腔潰瘍難以正常進(jìn)食，患者在CRS治療期間容易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。采用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表進(jìn)行篩查評(píng)估，CAR-T輸注后16 d白蛋白低至22 g/L，輸注后18 d營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表評(píng)分為5分，提示有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，遵醫(yī)囑每天予全靜脈營(yíng)養(yǎng)液和人血白蛋白20 g輸注。為減輕患者張口疼痛，進(jìn)食時(shí)使用20 ml注射器，棄去針頭，抽取牛奶、米湯、果汁等流質(zhì)食物，從一側(cè)嘴角緩慢喂食。予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)乳劑口服，補(bǔ)充機(jī)體所需營(yíng)養(yǎng)，每次注射器喂服100～150 ml，每天3～4次。出院時(shí)患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表評(píng)分≤3分，白蛋白37 g/L，營(yíng)養(yǎng)不良低風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 特殊用藥護(hù)理

CRS是CAR-T輸注后體內(nèi)大量細(xì)胞因子釋放所致，其中白介素-6是最核心因子，托珠單抗是白介素-6拮抗劑，是治療CRS的首選藥物，成人劑量8 mg/kg，常見規(guī)格80 mg/4 ml，可以重復(fù)使用，最多3次，至少間隔8 h[4,11]。在細(xì)胞輸注后的第6天和第9天遵醫(yī)囑予托珠單抗640 mg+0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，輸液泵以100 ml/h勻速輸注，維持1 h。托珠單抗注入后會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高，故密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝功能，同時(shí)做好保護(hù)性隔離，降低感染風(fēng)險(xiǎn)；用藥過程中嚴(yán)密觀察，若出現(xiàn)高血壓、頭痛、眩暈等輸液反應(yīng)，立即停止輸注，報(bào)告醫(yī)生。該患者在輸注過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.5 心理護(hù)理

患者前期經(jīng)過多次化療疾病仍未緩解，對(duì)CAR-T治療抱著極大的希望，治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚CRS，導(dǎo)致患者出現(xiàn)負(fù)面情緒，具體表現(xiàn)為情緒低落、啜泣，甚至一度要求放棄治療。負(fù)性情緒會(huì)降低機(jī)體免疫功能，因此做好患者的心理護(hù)理尤為重要[12]。用通俗易懂的語言向患者和家屬講述細(xì)胞治療的過程及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，使其對(duì)疾病發(fā)展有一定的預(yù)期，可緩解其緊張情緒；向患者介紹既往成功的案例，邀請(qǐng)返院復(fù)查的病友到患者床旁介紹分享自己抗病的經(jīng)驗(yàn)，幫助患者提高治療信心。通過以上措施，患者負(fù)面情緒有所緩解，治療依從性提高。

3 小結(jié)

CAR-T治療給復(fù)發(fā)性難治淋巴瘤的治療帶來了希望，但治療過程中會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的CRS，危及生命，因此做好并發(fā)癥的觀察和護(hù)理尤為關(guān)鍵。本例患者在輸注CAR-T后，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征，做好高熱護(hù)理，保護(hù)皮膚黏膜，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，做好特殊用藥護(hù)理和心理護(hù)理。經(jīng)過治療與護(hù)理，患者破損的皮膚黏膜全部愈合，后期疾病緩解，順利出院。