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        十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼的安全性初探

        2020-01-07 03:50:34李曉霞王志萍蔣雅嫻蘇佳昇施顯怡
        陜西科技大學學報 2020年1期
        關(guān)鍵詞:巴布脫毛豚鼠

        李曉霞,王志萍,蔣雅嫻,蘇佳昇,施顯怡

        (廣西中醫(yī)藥大學 廣西高校中藥制劑共性技術(shù)研發(fā)重點實驗室,廣西 南寧 530001 )

        0 引言

        十一方藥酒是廣西中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院的院內(nèi)制劑,由三七、續(xù)斷、紅花、自然銅 (煅)、馬錢子等中藥組成,其跌打止痛、消腫散瘀的效果顯著,但藥酒容易污染衣物[1,2],為了克服這一缺點,研制其成為十一方巴布劑.

        十一方巴布劑系用十一方藥酒與適宜的親水性基質(zhì)混勻后,涂布在背襯材料上制成的貼膏劑.本課題組在前期的研究中確定了十一方巴布劑的基質(zhì)處方和制備工藝,主要以羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚維酮K30(PVP-K30)、高嶺土、甘油作為基質(zhì),再加入十一方藥酒進行制備.

        此外考慮到石墨烯具有優(yōu)異的導熱和導電性能[3-6],而十一方巴布劑作為外用劑型應(yīng)用,熱敷后可充分發(fā)揮十一方巴布劑的藥效,并且提高患者的順應(yīng)性,故本課題組擬將十一方巴布劑與石墨烯熱敷貼聯(lián)用.但聯(lián)用前后的安全性如何呢?為了探討該問題,本課題組開展十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼的安全性評價的實驗研究,現(xiàn)報道如下.

        1 材料與方法

        1.1 實驗材料

        1.1.1 實驗動物

        SD大鼠,SPF級,50只,雌雄各半,體重180~220 g(廣西醫(yī)科大學實驗動物中心提供,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SYXK桂2014-0002);豚鼠(純白),80只,雌雄各半,體重350~400 g(由長沙市天勤生物科技有限公司提供,實驗動物生產(chǎn)許可證號:SCXK(湘)20140010).

        1.1.2 實驗藥物與試劑

        十一方巴布劑(自制,批號:20170701);空白巴布劑(自制,批號:20170701);石墨烯熱敷貼(烯旺新材料科技有限公司提供);2,4-二硝基氯苯(上?;瘜W試劑廠分裝廠,批號:120807);乙醇消毒液(廣西北侖河醫(yī)科工業(yè)集團有限公司,批號:20170101);水合氯醛(成都市科隆化學品有限公司,批號:2017030302);硫化鈉(成都市科龍化工試劑廠,批號:2016081601)等.

        1.2 實驗方法

        1.2.1 急性毒性試驗

        (1)給藥劑量

        空白組給予140 cm2·kg-1的空白基質(zhì);巴布劑組給予140 cm2·kg-1的十一方巴布劑(相當于十一方藥酒8.4 mL·kg-1);聯(lián)用組給予140 cm2·kg-1的十一方巴布劑并聯(lián)用石墨烯熱敷貼,熱敷時間為2 h.

        (2)試驗方法[7-11]

        分別采用完整皮膚與破損皮膚2種方法進行試驗,每種方法均取大鼠18只,雌雄各半,隨機分為3組,即空白組、巴布劑組、聯(lián)用組,每組6只.于給藥前24 h,采用完整皮膚進行試驗的各組大鼠背部用剃毛器剃短,再外涂8%的硫化鈉保持1 min左右,然后用溫水洗凈,吹風機吹干,脫毛面積約為4 cm × 7 cm.脫毛后飼養(yǎng)24 h,檢查脫毛區(qū)皮膚是否有損傷,若大鼠皮膚有損傷則剔除.

        采用破損皮膚進行試驗的各組大鼠背部采用相同方式進行脫毛,脫毛面積約為4 cm × 7 cm,再用75%的乙醇消毒,用注射器針頭在皮膚上劃出“#”劃痕,以滲血為度,每只大鼠皮膚破損程度應(yīng)基本一致.給藥前各組大鼠均以10%的水合氯醛,0.3 mL/100 g進行麻醉,再用溫水洗凈脫毛區(qū)皮膚,然后按給藥劑量在大鼠脫毛區(qū)皮膚給藥,并使藥物與皮膚良好接觸,用醫(yī)用膠帶固定.給藥24 h后,除去藥物,用溫水洗凈給藥區(qū)殘留的藥物.給藥后,正常飼養(yǎng)14天,分別記錄給藥前(D0),給藥后第7天(D7),給藥后第14天(D14)大鼠的體重,并觀察大鼠外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、飲食、排泄物等及其他中毒表現(xiàn).大鼠若有死亡,立即進行解剖學檢查,觀察臟器病變情況,當臟器有肉眼可見病變時,進行病理組織學檢查.

        1.2.2 皮膚刺激性試驗

        (1)給藥劑量

        巴布劑組給予70 cm2·kg-1的十一方巴布劑(相當于十一方藥酒4.2 mL·kg-1);聯(lián)用組給予70 cm2·kg-1的十一方巴布劑并聯(lián)用石墨烯熱敷貼,熱敷時間為2 h.

        (2)試驗方法[7-11]

        分別采用完整皮膚與破損皮膚2種方法進行試驗,以同體背部左右兩側(cè)進行自身對比,背部右側(cè)脫毛區(qū)作為給藥區(qū),按劑量進行給藥;左側(cè)作為對照區(qū),給予相同面積的空白基質(zhì).每種方法均取豚鼠12只,雌雄各半,隨機分為2組,即巴布劑組、聯(lián)用組,每組6只.給藥前,采用完整皮膚進行試驗的各組豚鼠背脊左右兩側(cè)用剃毛器將毛剃短,再外用8%的硫化鈉1 min左右,然后用溫水洗凈,吹風機吹干,脫毛面積約為7 cm × 8 cm.脫毛后飼養(yǎng)24 h,檢查脫毛區(qū)皮膚是否有損傷,若豚鼠皮膚損傷則剔除.

        采用破損皮膚進行試驗的各組豚鼠背脊左右兩側(cè)也進行脫毛,脫毛面積約為7 cm × 8 cm,再用75%的乙醇消毒,用注射器針頭在皮膚上劃出“#”劃痕,以滲血為度,每只大鼠皮膚破損程度應(yīng)基本一致.給藥前各組豚鼠均以溫水洗凈脫毛區(qū)皮膚,然后在豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)按劑量給藥,在背部左側(cè)脫毛區(qū)給予相同面積的空白基質(zhì),并使之與皮膚良好接觸,用醫(yī)用膠帶固定,每天給藥1次,每次6 h,連續(xù)給藥7 d,每次給藥結(jié)束后去除藥物,再以溫水洗凈給藥區(qū)殘留的藥物.于第1天(D1)給藥結(jié)束后1 h和24 h觀察給藥部位有無紅斑和水腫等癥狀,再于第7天(D7)末次給藥結(jié)束后1 h、24 h、48 h、72 h觀察給藥部位有無紅斑和水腫等癥狀,以及上述癥狀的消退情況和時間.所出現(xiàn)的癥狀根據(jù)表1的評分標準進行評分,并按公式(1)計算刺激反應(yīng)平均分值.

        刺激反應(yīng)平均分值=

        (1)

        平均分值0~0.49為無刺激性;0.5~2.99為輕度刺激性;3.0~5.99為中度刺激性;6.0~8.0為高度刺激性.

        1.2.3 皮膚過敏性試驗

        (1)給藥劑量

        空白組給予70 cm2·kg-1的空白基質(zhì);陽性藥組涂敷1%的2,4-二硝基氯苯(DNCB)0.5 mL/只;巴布劑組給予70 cm2·kg-1的十一方巴布劑(相當于十一方藥酒4.2 mL·kg-1);聯(lián)用組給予70 cm2·kg-1的十一方巴布劑并聯(lián)用石墨烯熱敷貼,熱敷時間為2 h.

        表1 皮膚刺激、過敏反應(yīng)評分標準

        (2)試驗方法[7-11]

        取24只豚鼠,雌雄各半,隨機分為巴布劑組、聯(lián)用組、空白組、陽性藥組,每組6只,雌雄各半.于試驗前24 h,各組豚鼠背部脊柱兩側(cè)進行脫毛,左側(cè)用于致敏接觸,右側(cè)用于激發(fā)接觸,脫毛面積約7 cm ×8 cm.脫毛后飼養(yǎng)24 h,檢查脫毛區(qū)皮膚是否有損傷,若豚鼠皮膚損傷則剔除.給藥前各組豚鼠均以溫水洗凈脫毛區(qū)皮膚.

        致敏接觸:各組豚鼠按劑量在左側(cè)脫毛區(qū)進行致敏接觸,空白組貼敷空白基質(zhì);陽性藥組涂敷1%的2,4-二硝基氯苯(DNCB),并用一層油紙和二層醫(yī)用紗布覆蓋;巴布劑組給予十一方巴布劑;聯(lián)用組給予與巴布劑組相同劑量的十一方巴布劑并聯(lián)用石墨烯熱敷貼,熱敷時間為2 h.各組豚鼠給藥后均用醫(yī)用膠帶將藥物固定,然后將所有豚鼠分籠飼養(yǎng),維持6 h,并于第7 d和第14 d,以同樣的方法重復(fù)給藥一次.

        激發(fā)接觸:各組豚鼠于致敏接觸階段末次給藥后第14 d,按劑量在右側(cè)脫毛區(qū)進行激發(fā)接觸,空白組貼敷空白基質(zhì);陽性藥組涂敷1%的2,4-二硝基氯苯(DNCB)0.5 mL/只,并用一層油紙和二層醫(yī)用紗布覆蓋;巴布劑組給予十一方巴布劑;聯(lián)用組給予與巴布劑組相同劑量的十一方巴布劑并聯(lián)用石墨烯熱敷貼,熱敷時間為2 h.各組豚鼠給藥后均用醫(yī)用膠帶將藥物固定,然后將所有豚鼠分籠飼養(yǎng),激發(fā)6 h后,除去藥物,用溫水洗凈給藥部位皮膚,即刻觀察皮膚反應(yīng)情況,并于24 h、48 h、72 h再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況.同時注意觀察實驗動物是否有哮喘、站立不穩(wěn)或休克等嚴重的全身性過敏反應(yīng),并根據(jù)表1的評分標準進行評分,再按公式(2)和公式(3)計算過敏反應(yīng)平均分值和致敏發(fā)生率.

        過敏反應(yīng)平均分值=

        (2)

        過敏反應(yīng)發(fā)生率=

        (3)

        過敏發(fā)生率0%~10%為無致敏性;11%~30%為輕度致敏性;31%~60%為中度致敏性;61%~80%為高度致敏性;81%~100%為極度致敏性.

        2 結(jié)果與討論

        2.1 急性毒性試驗結(jié)果

        試驗期間各組大鼠均未出現(xiàn)死亡,眼、鼻等未發(fā)現(xiàn)有異常分泌物,亦未發(fā)現(xiàn)大鼠的活動、飲食及其糞便等有明顯異常情況.完整皮膚的給藥組與空白組比較,在給藥24 h后去除藥物立即觀察,以及給藥后第7天和第14天觀察,給藥部位皮膚均未見紅斑、水腫、出血點等情況.破損皮膚的給藥組與空白組比較,給藥24 h后去除藥物立即觀察,除劃傷處皮損開始結(jié)痂外,其余皮膚均未見任何紅斑、水腫、出血點等情況;給藥后第7天和第14天觀察,結(jié)痂開始脫落,其余皮膚均未見任何紅斑、水腫、出血點等情況.試驗期間各組的大鼠體重均穩(wěn)定增長,且與空白組比較均無明顯差異(P>0.05).結(jié)果如表2所示.

        表2 十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼對大鼠體重的影響

        注:各給藥組大鼠體質(zhì)量與空白組比較均無明顯差異(P>0.05).

        十一方巴布劑是由十一方藥酒改制而成,其處方中含有有毒成份馬錢子.馬錢子所含的主要成分馬錢子堿和士的寧既是有效成分又是有毒成分,而且治療劑量與中毒劑量非常接近[12],其臨床應(yīng)用的毒副反應(yīng)報道也較多.由試驗可知,十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼對完整皮膚和破損皮膚大鼠均無急性毒性,可說明馬錢子的用量在其治療劑量內(nèi).

        2.2 皮膚刺激性試驗結(jié)果

        試驗期間各組豚鼠均未出現(xiàn)死亡.完整皮膚聯(lián)用組和巴布劑組無論是單次給藥還是連續(xù)給藥7天,在各個觀察時間點均未見給藥部位皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、出血點等情況.破損皮膚聯(lián)用組和巴布劑組單次給藥和連續(xù)給藥7天,都僅在給藥結(jié)束后1 h內(nèi),個別豚鼠給藥部位出現(xiàn)勉強可見的紅斑,而且在24 h內(nèi)消退,其余豚鼠在各個觀察時間點均未見給藥部位皮膚出現(xiàn)紅斑、水腫、出血點等情況.評分結(jié)果如表3所示.

        結(jié)果表明,十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼單次用藥和連續(xù)用藥均對豚鼠破損皮膚無刺激性,但是破損皮膚用藥初期會有輕微、短暫的刺激性.其原因為十一方巴布劑是應(yīng)用十一方藥酒制成,含有易刺激破損皮膚的成分——酒精,并且其含量較少,故只產(chǎn)生短暫的刺激性.

        表3 十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼對豚鼠的皮膚刺激性試驗結(jié)果

        2.3 皮膚過敏性試驗結(jié)果

        試驗期間各組豚鼠均未出現(xiàn)休克和死亡.各組豚鼠在激發(fā)接觸6 h后的0 h、24 h、48 h、72 h觀察皮膚過敏反應(yīng)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)空白組、聯(lián)用組和巴布劑組在72 h內(nèi)均未出現(xiàn)紅斑、水腫及其它過敏反應(yīng)癥狀.陽性藥組在激發(fā)接觸6 h后立即觀察,所有豚鼠均出現(xiàn)過敏反應(yīng)癥狀(過敏發(fā)生率100%),且出現(xiàn)站立不穩(wěn)癥狀,給藥部位皮膚出現(xiàn)重度紅斑和重度水腫,水腫皮膚隆起1 mm左右,輪廓清晰;24 h后給藥部位皮膚紅斑并未減輕,水腫依然明顯可見;48 h后給藥部位皮膚的過敏反應(yīng)癥狀有所減輕,表現(xiàn)為中度紅斑和中度水腫,明顯可見;72 h后給藥部位皮膚的過敏反應(yīng)癥狀消退明顯,表現(xiàn)為輕度紅斑和輕度水腫,勉強可見.評分結(jié)果如表4所示.

        表4 十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼對豚鼠的皮膚過敏性試驗結(jié)果

        十一方藥酒中含有的三七口服時有相關(guān)致敏性的報道,但外用致敏報道較少.其另一成分續(xù)斷有因其個體的特異性產(chǎn)生過敏的研究,為了確保制劑的安全性,課題組進行了皮膚過敏性試驗.結(jié)果顯示受試豚鼠均未出現(xiàn)紅斑、水腫及其它過敏反應(yīng)癥狀,提示十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼對豚鼠皮膚無致敏性.

        3 結(jié)論

        本實驗驗證了十一方巴布劑及聯(lián)用石墨烯熱敷貼是一種無毒、無刺激、無致敏,安全性較好的外用制劑,為其開發(fā)成外用制劑打下了良好基礎(chǔ).

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