顏 輝，平婷婷

(1.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院/安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001； 2.中國(guó)科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院腫瘤醫(yī)院醫(yī)?？?，安徽 合肥 230031)

腎移植術(shù)已成為慢性腎衰竭終末期的常規(guī)治療手段[1]。據(jù)報(bào)道，未來(lái)我國(guó)慢性腎臟病患者預(yù)測(cè)將達(dá)1億多例，接受腎移植術(shù)的患者將逐年增多[2]。隨著腎移植技術(shù)的成熟，目前我國(guó)1年腎移植患者的存活率已達(dá)到95%[3]；但遠(yuǎn)期存活率仍不樂(lè)觀，10年存活率僅為50%[4-5]。因此，如何延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間是目前臨床面臨的最大挑戰(zhàn)。腎移植術(shù)后的藥物治療是延長(zhǎng)患者存活時(shí)間的關(guān)鍵，移植后常需聯(lián)合應(yīng)用幾種免疫抑制劑，以抑制術(shù)后排斥反應(yīng)；同時(shí)，需使用多種藥物如抗高血壓藥、抗糖尿病藥及抗菌藥物等，以治療和預(yù)防移植后誘發(fā)的疾病，多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用增加了潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)(以下簡(jiǎn)稱“我院”)腎移植術(shù)后患者門診處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解患者術(shù)后長(zhǎng)期用藥情況。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用我院臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)，在門診處方點(diǎn)評(píng)抽樣界面，隨機(jī)抽取2018年300例腎移植術(shù)后患者門診處方，并從醫(yī)院信息系統(tǒng)中調(diào)出患者門診的血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。

1.2 方法

對(duì)患者的基本情況，所用藥品的名稱、規(guī)格、用藥劑量，聯(lián)合用藥情況，他克莫司和環(huán)孢素血藥濃度等數(shù)據(jù)等用Excel軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。藥品的限定日劑量(defined daily dose，DDD)以《新編藥物學(xué)》(17版)中達(dá)到成人治療目的的平均日劑量為參考；用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)=某藥的總用量(g或mg)/該藥的DDD。參考藥品說(shuō)明書和相關(guān)文獻(xiàn)，將環(huán)孢素的治療窗設(shè)為100～400 ng/ml[6]，將他克莫司的治療窗設(shè)為5～15 ng/ml[7]。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

300例腎移植術(shù)后患者中，男性患者223例，女性患者77例，男女之比為2.9∶1；年齡16～65歲，平均年齡36.21歲，年齡具體分布見(jiàn)表1；共抽取處方7 384張，處方平均金額為1 742.05元，人均日花費(fèi)117.47元。

2.2 藥品使用情況

2.2.1 各類藥物的銷售額及其構(gòu)成比：300例腎移植患者門診處方中使用的藥物種類主要包括免疫抑制劑、抗感染藥、保肝利膽藥、治療消化性潰瘍藥和抗高血壓藥等。各類藥物的銷售額及其構(gòu)成比見(jiàn)表2。

表1 300例腎移植術(shù)后患者的年齡分布Tab 1 Distribution of age of 300 patients after kidney transplantation

2.2.2 銷售金額排序居前20位的藥品：銷售金額排序居前7位的藥品均為免疫抑制劑，見(jiàn)表3。

2.2.3 DDDs排序居前20位的藥品：DDDs排序居前3位的藥品分別為醋酸潑尼松片、艾司奧美拉唑鎂腸溶片和環(huán)孢素軟膠囊，見(jiàn)表4。

2.3 腎移植術(shù)后免疫抑制方案

300例患者腎移植術(shù)后維持期的免疫抑制方案中，使用環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍(潑尼松)方案者145例，使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍(潑尼松)者108例，兩者合計(jì)占84.33%，見(jiàn)表5。

2.4 免疫抑制劑血藥濃度監(jiān)測(cè)情況

300例患者共監(jiān)測(cè)環(huán)孢素血藥濃度1 669次，監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度1 348次，見(jiàn)表6。

3 討論

由表2—4可見(jiàn)，腎移植術(shù)后患者的門診用藥中，免疫抑制劑使用最多，其銷售金額占藥品總銷售金額的78.00%，在銷售金額排序居前20位的藥品中占據(jù)11個(gè)品種，在DDDs排序居前20位的藥品中占據(jù)7個(gè)品種。這是因?yàn)槊庖咭种苿┠軌蚩刂埔浦残g(shù)后的排斥反應(yīng)，是移植腎能夠長(zhǎng)期存活最關(guān)鍵的因素，患者需長(zhǎng)期服用，而其價(jià)格相對(duì)昂貴。我院使用最多的3種免疫抑制劑環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯和他克莫司均有國(guó)產(chǎn)、進(jìn)口多個(gè)品規(guī)，滿足了不同經(jīng)濟(jì)層次患者的需求。2018年，國(guó)產(chǎn)藥的銷售金額為518萬(wàn)元，進(jìn)口藥的銷售金額為443.18萬(wàn)元，國(guó)產(chǎn)藥略多于進(jìn)口藥。

表4 DDDs排序居前20位的藥品Tab 4 Top 20 drugs ranked by DDDs

表5 腎移植術(shù)后患者的免疫抑制方案Tab 5 Immunosuppressive regimens for patients after kidney transplantation

表6 免疫抑制劑血藥濃度分布情況[例(%)]Tab 6 Distribution of blood concentration of immunosuppressants[cases(%)]

腎移植后會(huì)誘發(fā)多種疾病，如感染、肝損傷、消化系統(tǒng)異常、高血壓及高尿酸血癥等，因此，除免疫抑制劑外，門診使用的藥物主要是治療和預(yù)防手術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥。銷售金額排序或DDDs排序居前20位的藥品中，抗感染藥有更昔洛韋膠囊；保肝利膽藥有甘草酸二銨腸溶膠囊、雙環(huán)醇片和熊去氧膽酸膠囊；保護(hù)胃黏膜的艾司奧美拉唑鎂腸溶片；抗高血壓藥有非洛地平緩釋片、酒石酸美托洛爾片、磺酸左旋氨氯地平片、鹽酸貝那普利片及鹽酸可樂(lè)定片。巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染是腎移植術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅患者的生命，目前臨床對(duì)CMV感染普遍采取預(yù)防的策略[8]。更昔洛韋為抗CMV感染的首選，能有效預(yù)防器官移植術(shù)后CMV感染[9-10]。腎移植術(shù)后乙型、丙型肝炎病毒感染和環(huán)孢素等藥源性肝損傷會(huì)引起肝功能異常。甘草酸二銨是的第3代甘草酸制劑，雙環(huán)醇片是我國(guó)自主研制的具有國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家一類化學(xué)新藥，上述兩藥都有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞和改善肝功能的作用，對(duì)腎移植術(shù)后的肝功能修復(fù)有良好的療效，且雙環(huán)醇片被證實(shí)不影響他克莫司的血藥濃度[11]。熊去氧膽酸具有利膽作用，能夠治療膽汁淤積導(dǎo)致的肝損傷[12]。由于手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素等藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用，腎移植術(shù)后常發(fā)生胃腸道潰瘍、出血及穿孔等消化系統(tǒng)并發(fā)癥。埃索美拉唑作為全新的質(zhì)子泵抑制劑，可顯著抑制胃酸分泌，保護(hù)胃腸道黏膜，有效防治胃腸道并發(fā)癥。腎移植術(shù)后高血壓的治療對(duì)抗高血壓藥品種選擇沒(méi)有特別要求，可以選用任何種類；當(dāng)成年患者出現(xiàn)蛋白尿(尿蛋白定性試驗(yàn)陽(yáng)性或定量試驗(yàn)>150 mg/24 h)時(shí)，應(yīng)選擇血管緊張素 Ⅱ 受體阻斷劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作為一線用藥[13]。

由表5可見(jiàn)，我院腎移植術(shù)后患者維持治療的免疫抑制方案基本采用目前國(guó)內(nèi)外最常用的三聯(lián)免疫抑制方案：以環(huán)孢素或他克莫司為基礎(chǔ)的鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)加糖皮質(zhì)激素，并聯(lián)合應(yīng)用1種抗增殖類藥物如霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)等[14]。CNI的免疫抑制作用強(qiáng)大，可有效控制術(shù)后的排斥反應(yīng)，顯著增加患者的早期存活率。但是，CNI尤其是環(huán)孢素的不良反應(yīng)較大，存在腎毒性和肝毒性，長(zhǎng)期使用還易引起血壓、血糖和血脂水平升高，影響患者長(zhǎng)期存活率及生活質(zhì)量，不能大劑量使用。嗎替麥考酚酯是麥考酚酸的衍生物，能夠預(yù)防和治療腎移植術(shù)后的排斥反應(yīng)，具有無(wú)肝腎毒性等優(yōu)點(diǎn)，但胃腸道反應(yīng)較大，對(duì)于不能耐受的患者，可選用麥考酚鈉腸溶片。MPA單獨(dú)使用不足以抑制免疫反應(yīng)，需與CNI和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用，3種藥物能起到協(xié)同免疫抑制作用，并且減少各自的不良反應(yīng)。我院使用的新型免疫抑制劑還有西羅莫司和咪唑立賓，上述2藥在國(guó)內(nèi)尚未廣泛普及應(yīng)用，目前常作為二線用藥。西羅莫司是雷帕霉素靶蛋白抑制劑，與CNI比較，無(wú)腎臟毒副作用，并具有抗腫瘤和減少CMV感染率等優(yōu)點(diǎn)，可作為術(shù)后腎功能損傷和腫瘤患者的選擇。咪唑立賓的作用機(jī)制與嗎替麥考酚酯相似，但免疫抑制作用較弱，優(yōu)點(diǎn)是肺部感染和消化系統(tǒng)并發(fā)癥等不良反應(yīng)少[15]。術(shù)后醫(yī)師會(huì)根據(jù)患者的病情發(fā)展，進(jìn)行相應(yīng)免疫抑制方案的調(diào)整，部分患者在1年內(nèi)先后應(yīng)用2種及以上的治療方案。

環(huán)孢素、他克莫司個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)差異較大且治療窗窄[16]，臨床使用時(shí)需監(jiān)測(cè)血藥濃度，確定用藥劑量，確保在抗排斥反應(yīng)效果上減少不良反應(yīng)。且二者均經(jīng)過(guò)肝藥酶CYP3A系統(tǒng)代謝，因此聯(lián)合應(yīng)用其他經(jīng)CYP3A代謝的藥物時(shí)需密切監(jiān)測(cè)血藥濃度，及時(shí)調(diào)整給藥劑量。由表6可見(jiàn)，1 669次環(huán)孢素血藥濃度監(jiān)測(cè)中，環(huán)孢素血藥濃度在治療窗內(nèi)的有1 338次(占 80.17%)；1 348次他克莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)中，他克莫司血藥濃度在治療窗內(nèi)的有1 104次(占81.90%)。大多數(shù)患者的CNI血藥濃度較穩(wěn)定地控制在理想的治療窗內(nèi)，但個(gè)別患者存在監(jiān)測(cè)次數(shù)少和血藥濃度控制較差問(wèn)題。

腎移植術(shù)后往往同時(shí)使用多種藥物，增加了潛在的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)和不合理用藥情況。本調(diào)查發(fā)現(xiàn)下列問(wèn)題：(1)影響藥物排泄作用。例如，同時(shí)開具阿司匹林腸溶片與苯溴馬隆膠囊808次，苯溴馬隆通過(guò)腎小管對(duì)尿酸的重吸收降低尿酸，而小劑量阿司匹林減少腎小管對(duì)尿酸的排泄，兩者合用會(huì)減少苯溴馬隆的排尿酸作用；同時(shí)開具碳酸氫鈉片與阿司匹林腸溶片225次，碳酸氫鈉堿化尿液，減少腎小管對(duì)水楊酸鹽類的重吸收，可促進(jìn)阿司匹林經(jīng)尿液排泄，使其血藥濃度減低。(2)開具含有相同成分的藥物。例如，同時(shí)開具鹽酸可樂(lè)定片和復(fù)方硫酸雙肼屈嗪片32次，二者包含相同的成分可樂(lè)定，存在重復(fù)用藥；同時(shí)開具氨氯地平貝那普利片和苯磺酸氨氯地平片30次，二者包含相同的成分氨氯地平，存在重復(fù)用藥。(3)加重藥品不良反應(yīng)。例如，同時(shí)開具螺內(nèi)酯片和他克莫司膠囊29次，螺內(nèi)酯是保鉀利尿藥，他克莫司可導(dǎo)致血鉀升高，與保鉀利尿藥合用更容易引起高鉀血癥；同時(shí)開具鹽酸貝那普利片和硫唑嘌呤片29次，硫唑嘌呤存在白細(xì)胞減少癥、貧血的不良反應(yīng)，與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用可加重骨髓抑制作用，具體作用機(jī)制目前尚不清楚。(4)遴選藥品不適宜。例如，為未滿18歲患者開具阿卡波糖片24次，阿卡波糖尚無(wú)足夠的兒童和青春期少年用藥的療效和耐受性資料，不適用于<18歲患者。

總之，腎移植患者長(zhǎng)期存活率的提高不僅依賴治療方案的更新，術(shù)后藥物的合理使用同樣重要。藥師應(yīng)參與患者個(gè)體化的用藥監(jiān)護(hù)，如管理環(huán)孢素、他克莫司等免疫抑制劑的血藥監(jiān)測(cè)濃度數(shù)據(jù)，將異常值及時(shí)反饋給醫(yī)師，并根據(jù)具體用藥情況和病情，提出個(gè)體化的用藥調(diào)整方案；加強(qiáng)移植術(shù)后患者的慢病管理，增加藥物的科普宣傳，提高患者的藥從性；及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的聯(lián)合用藥風(fēng)險(xiǎn)和不合理用藥情況，減少藥品不良事件。