劉 碩，陳 琴，王 玥，劉廣宣

(遼寧省腫瘤醫(yī)院/中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 沈陽 110042)

曲妥珠單抗是針對(duì)人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性的人源化的糖蛋白免疫球蛋白1型單克隆抗體。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌的HER2陽性過表達(dá)率為20%～30%[1]，胃癌的HER2高表達(dá)率為8.2%～36.6%[2]。目前，曲妥珠單抗臨床批準(zhǔn)的適應(yīng)證為轉(zhuǎn)移性乳腺癌、乳腺癌輔助治療和轉(zhuǎn)移性胃癌。近年來，曲妥珠單抗在國內(nèi)臨床中被廣泛應(yīng)用，其基于抗體的靶向治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量和生存期。合理使用靶向藥物是保障患者用藥安全、經(jīng)濟(jì)和有效的前提基礎(chǔ)?；诖?，本研究回顧性分析了遼寧省腫瘤醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)住院醫(yī)囑中曲妥珠單抗的使用情況，評(píng)價(jià)用藥合理性，并統(tǒng)計(jì)分析其主要的不良反應(yīng)，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用醫(yī)院PASS系統(tǒng)，收集2018年我院曲妥珠單抗住院醫(yī)囑，共2 646條；存在同一患者多次化療的情況，故共涉及患者495例。

1.2 方法

采用Excel軟件，對(duì)曲妥珠單抗住院醫(yī)囑中患者的性別、年齡和診斷進(jìn)行匯總分析。依據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范(試行)》的規(guī)定，參考藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)曲妥珠單抗的用法與用量、適應(yīng)證、禁忌證和藥物相互作用等進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)。查看患者病歷，統(tǒng)計(jì)分析曲妥珠單抗的相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 使用曲妥珠單抗患者的性別與年齡分布

495例使用曲妥珠單抗治療的患者中，男性患者12例，其中1例為乳腺癌患者，11例為胃癌患者；女性患者共483例，絕大多數(shù)為乳腺癌患者；>40～60歲患者較多，所占比例>65%，≤30、>70歲患者相對(duì)較少，見表1。

表1 使用曲妥珠單抗患者的年齡分布Tab 1 Distribution of age of patients with trastuzumab

2.2 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑的疾病診斷分布

2 646條曲妥珠單抗住院醫(yī)囑中，疾病診斷為乳腺惡性腫瘤相關(guān)的醫(yī)囑最多，共2 525條占95.43%；另外，無明確診斷的醫(yī)囑有51條，占1.93%，見表2。

表2 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑的疾病診斷分布Tab 2 Distribution of diagnostic types of inpatient prescriptions of trastuzumab

2.3 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑不合理類型分布

2 646例曲妥珠單抗住院醫(yī)囑中，385條醫(yī)囑存在不合理現(xiàn)象，不合理率為14.55%；主要涉及超適應(yīng)證用藥、用法與用量不合理、聯(lián)合用藥不適宜、溶劑不合理和處方書寫不規(guī)范等，見表3。

2.4 曲妥珠單抗致不良反應(yīng)發(fā)生情況

曲妥珠單抗的臨床治療方案主要包括單獨(dú)應(yīng)用、與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用、與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用、與長春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用、與卡培他濱聯(lián)合應(yīng)用以及與替吉奧聯(lián)合應(yīng)用等。本研究統(tǒng)計(jì)了曲妥珠單抗在我院臨床應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，曲妥珠單抗致不良反應(yīng)440例次，均為常見不良反應(yīng)，未發(fā)現(xiàn)心臟毒性、肺毒性和過敏反應(yīng)等嚴(yán)重不良反應(yīng)，見表4。

表3 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑不合理類型分布Tab 3 Distribution of irrational types of inpatient prescriptions of trastuzumab

3 討論

3.1 曲妥珠單抗的使用情況

目前，曲妥珠單抗為乳腺癌和轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療藥物。本研究對(duì)2 646條曲妥珠單抗住院醫(yī)囑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明，乳腺惡性腫瘤相關(guān)醫(yī)囑占95.45%，且絕大部分患者為女性，男性乳腺癌患者僅1例；胃癌相關(guān)醫(yī)囑占2.19%，胃癌患者相對(duì)較少且均為男性；此外，>40～60歲患者為主要用藥人群，占總病例數(shù)的65.45%，該年齡段為女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期高發(fā)期，同樣也是乳腺癌的高發(fā)階段。

表4 曲妥珠單抗致不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 4 Adverse drug reactions caused by trastuzumab

3.2 曲妥珠單抗住院醫(yī)囑的合理性

曲妥珠單抗住院醫(yī)囑主要不合理類型為用法與用量不合理，占不合理醫(yī)囑數(shù)的80.26%，占總醫(yī)囑數(shù)的11.68%。其中1例采用靜脈注射給藥，而藥品說明書規(guī)定曲妥珠單抗嚴(yán)禁靜脈注射。正確的用法與用量是保障藥物安全性和有效性的重要前提。雖然醫(yī)囑存在給藥頻次和給藥途徑不合理情況，但尚無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。對(duì)于未依據(jù)藥品說明書用藥、無臨床診斷以及1日1次給藥等醫(yī)囑，我院藥師在全醫(yī)囑審核與處方點(diǎn)評(píng)時(shí)，需與處方醫(yī)師及時(shí)溝通；同時(shí)，通過信息化軟件的提醒與攔截功能，降低住院醫(yī)囑不合理率。

聯(lián)合用藥不適宜主要涉及曲妥珠單抗與rhG-CSF注射液聯(lián)合應(yīng)用。Meta分析結(jié)果顯示，曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌時(shí)常發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)[3]。曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或紫杉醇類似物等具有骨髓抑制不良反應(yīng)的化療藥治療乳腺癌時(shí)，中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率明顯升高[4-5]。臨床中常使用rhG-CSF預(yù)防和治療曲妥珠單抗引起的中性粒細(xì)胞減少癥。本研究發(fā)現(xiàn)，共有9條曲妥珠單抗與rhG-CSF注射液聯(lián)合應(yīng)用的不合理住院醫(yī)囑。rhG-CSF注射液的藥品說明書中明確指出，對(duì)于腫瘤化療所引起的中性粒細(xì)胞減少癥的患者，應(yīng)避免在化療的前24 h和后24 h期間使用rhG-CSF。上述9條聯(lián)合用藥醫(yī)囑中，3條醫(yī)囑為曲妥珠單抗首次單獨(dú)用于乳腺癌術(shù)后輔助治療時(shí)即聯(lián)合應(yīng)用rhG-CSF注射液，此時(shí)患者尚未出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，故為聯(lián)合用藥不適宜。其余6條醫(yī)囑為曲妥珠單抗用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療，患者出現(xiàn)Ⅰ度中性粒細(xì)胞減少癥。但原則上，Ⅰ度中性粒細(xì)胞減少癥不推薦使用rhG-CSF，Ⅱ度中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)需觀察患者化療后2周的血象，Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少癥必須給予rhG-CSF治療[6]。顯然，上述6條醫(yī)囑中患者尚未出現(xiàn)Ⅱ度及以上的中性粒細(xì)胞減少癥，聯(lián)合用藥亦不適宜。因此，患者接受曲妥珠單抗治療后，需密切監(jiān)測(cè)血象，若患者曾出現(xiàn)過Ⅲ度及以上中性粒細(xì)胞減少癥，需在化療結(jié)束后48 h進(jìn)行rhG-CSF干預(yù)。綜上，曲妥珠單抗治療中需聯(lián)合應(yīng)用rhG-CSF時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況，合理聯(lián)合用藥。

此外，腫瘤患者的治療中常存在超說明書適應(yīng)證用藥情況，成為了難以避免的現(xiàn)象。隨著抗腫瘤藥臨床試驗(yàn)的廣泛開展，相應(yīng)的治療指南應(yīng)依據(jù)新的研究結(jié)果不斷更新。而藥品說明書的修改需經(jīng)過相關(guān)部門審批，故其更新相對(duì)滯后。因此，超說明書適應(yīng)證用藥是我院藥師處方審核的重點(diǎn)內(nèi)容。曲妥珠單抗的早期臨床試驗(yàn)HERA和TOGA研究結(jié)果表明，其對(duì)乳腺癌和胃癌患者的療效顯著，耐受性好，不良反應(yīng)較輕。此后，曲妥珠單抗的其他臨床應(yīng)用研究相繼不斷開展，Gatzemeier等[7]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，曲妥珠單抗聯(lián)合GP化療方案治療非小細(xì)胞肺癌的效果優(yōu)于單獨(dú)使用化療。Yu等[8]使用曲妥珠單抗處理人卵巢癌細(xì)胞，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。然而，曲妥珠單抗對(duì)于非小細(xì)胞肺癌和卵巢癌的治療仍需要進(jìn)一步的臨床研究結(jié)果支持。我院曲妥珠單抗超說明書適應(yīng)證用藥醫(yī)囑主要為用于乳房腫物和高熱，占不合理醫(yī)囑數(shù)的2.86%。乳房腫物不同于乳腺癌，故臨床診斷與其適應(yīng)證不符。超說明書用藥需要大量的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)，超出了法律保護(hù)的范圍。藥師作為處方審核第一人，應(yīng)全面審核醫(yī)囑，對(duì)超說明書用藥情況進(jìn)行及時(shí)備案，減少這種情況的發(fā)生。

3.3 曲妥珠單抗的主要不良反應(yīng)

本調(diào)查結(jié)果顯示，曲妥珠單抗致不良反應(yīng)440例次。其中，消化系統(tǒng)損害為最常見不良反應(yīng)，共121例次。曲妥珠單抗多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，其不良反應(yīng)發(fā)生率為45.2%，主要為首次輸液反應(yīng)，嘔吐程度較輕[9]。劉小林等[10]統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，曲妥珠單抗主要易對(duì)消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、骨骼和肌肉等產(chǎn)生不良反應(yīng)。除上述常見不良反應(yīng)外，曲妥珠單抗還可能發(fā)生心功能障礙和循環(huán)系統(tǒng)損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為常見的抗腫瘤藥不良反應(yīng)之一，臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、便秘及口腔炎等。特別是多種抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，如多西他賽、紫杉醇、環(huán)磷酰胺及順鉑等，胃腸道反應(yīng)加重[10-11]；常采用5-羥色胺3受體拮抗劑等進(jìn)行防治。腹瀉和便秘可對(duì)癥處理；口腔炎需加強(qiáng)口腔護(hù)理或營養(yǎng)支持[12]。當(dāng)患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽等呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)時(shí)，可給予吸氧或沙丁胺醇霧化吸入等措施進(jìn)行對(duì)癥治療；適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑可預(yù)防和治療關(guān)節(jié)痛和肌痛。輸液過敏反應(yīng)通常在開始給藥的0.5 h內(nèi)，輕度過敏反應(yīng)可通過減慢滴注速度來緩解[13]。心臟毒性為目前曲妥珠單抗的主要嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其與蒽醌類藥物(多柔比星、表柔比星等)、紫杉醇或環(huán)磷酰胺聯(lián)合應(yīng)用以及患者自身患有心臟疾病時(shí)[14-15]。臨床藥師在用藥監(jiān)護(hù)時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)心臟不良反應(yīng)。

綜上所述，本研究中不合理醫(yī)囑產(chǎn)生的主要原因包括醫(yī)師開具醫(yī)囑不規(guī)范、未嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的適應(yīng)證用藥、用法與用量不當(dāng)、未嚴(yán)格按照rhG-CSF的使用原則聯(lián)合用藥以及藥師未對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行及時(shí)審核攔截。因此，醫(yī)師合理開具醫(yī)囑的意識(shí)不足以及藥師的整體服務(wù)能力薄弱是目前亟待解決的問題。全醫(yī)囑審核、處方點(diǎn)評(píng)制度以及不良反應(yīng)上報(bào)是目前藥師的主要工作職責(zé)。藥師應(yīng)通過學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，不斷提高知識(shí)儲(chǔ)備和專業(yè)技能，更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。具體包括：每月對(duì)抗腫瘤藥進(jìn)行處方/醫(yī)囑專項(xiàng)點(diǎn)評(píng)，并匯總分析不合理處方/醫(yī)囑；及時(shí)將不合理處方/醫(yī)囑反饋給醫(yī)師，加強(qiáng)醫(yī)師的合理用藥意識(shí)，不斷提高醫(yī)囑合理性，保障患者用藥安全性和有效性，節(jié)約醫(yī)療資源。藥師應(yīng)在合理應(yīng)用靶向藥物中發(fā)揮更重要的作用。