李春曉，陳玉歡，李學(xué)林，唐進(jìn)法，張明亮，徐 濤，張 輝，凌 霄

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000；2.中藥臨床評(píng)價(jià)技術(shù)河南省工程實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450000； 3.呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，河南 鄭州 450000； 4.河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，河南 鄭州 450000)

腦心通膠囊具有活血化瘀、益氣養(yǎng)血和通絡(luò)止痛的功效，可降低全血黏度、血漿黏度等，增加腦血流量，從而改善缺血區(qū)血液循環(huán)，現(xiàn)已被臨床廣泛用于治療冠心病心絞痛[1]。目前，中成藥在治療冠心病心絞痛中已經(jīng)積累了較多的臨床經(jīng)驗(yàn)，但由于所開(kāi)展的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究較少，臨床用藥證據(jù)較少，因此，需要進(jìn)一步研究證明中醫(yī)藥治療的療效和安全性。本研究基于文獻(xiàn)薈萃分析(Meta分析)方法，匯總分析腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的相關(guān)臨床研究，對(duì)其療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：符合《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(上)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和1990年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)等中任一關(guān)于冠心病心絞痛的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；心絞痛類型，中醫(yī)證型，患者年齡、性別、種族及地區(qū)均不限。

1.1.3 干預(yù)措施；對(duì)照組患者根據(jù)具體情況給予化學(xué)藥常規(guī)治療，如抗凝血藥、抗高血壓藥及他汀類藥物等，冠心病心絞痛發(fā)作時(shí)給予舌下含服硝酸甘油；研究組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊；治療劑量及療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為臨床療效；次要結(jié)局指標(biāo)包括心電圖及心絞痛癥狀改善情況(參照1979年中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病心絞痛及心律失常座談會(huì)《冠心病心絞痛及心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn)》)、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析研究、重復(fù)發(fā)表的研究及無(wú)法獲得全文的研究；研究組聯(lián)合其他中醫(yī)藥療法，如針灸治療等；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；樣本量<40例。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、the Cochrane Library、EMBase及Web of Science等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2018年6月。中文檢索詞包括“腦心通”“冠心病”“心絞痛”及“隨機(jī)”等；英文檢索詞包括“naoxintong”“Coronary heart disease”“Angina pectoris”及“random”等。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者分別獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選；對(duì)于存在分歧的研究，經(jīng)討論分析后若仍不能解決，則向第3名研究者詢問(wèn)，并最終確定文獻(xiàn)是否被納入。提取的資料包括作者、發(fā)表年份、患者信息、干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)發(fā)布的RevMan 5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，依據(jù)各項(xiàng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分析文獻(xiàn)質(zhì)量，給予“低風(fēng)險(xiǎn)”或“高風(fēng)險(xiǎn)”或“未知風(fēng)險(xiǎn)”評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)性結(jié)局選擇均數(shù)差(MD)，兩者均通過(guò)95%置信區(qū)間(CI)來(lái)表示各效應(yīng)量。當(dāng)各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反則，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若有臨床異質(zhì)性不能進(jìn)行Meta分析，則進(jìn)行描述性定性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用倒漏斗圖對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型與固定效應(yīng)模型交互更替所得數(shù)據(jù)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索到中英文文獻(xiàn)共791篇；剔除不同數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)454篇；閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除綜述(25篇)、重復(fù)發(fā)表及會(huì)議論文(24篇)、不符合研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)及非臨床研究(242篇)共291篇；對(duì)剩余46篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀分析，剔除無(wú)隨機(jī)對(duì)照分組要求、無(wú)診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)2篇，最終納入文獻(xiàn)44篇[2-45]。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

最終納入的44篇文獻(xiàn)[2-45]均為中文文獻(xiàn)，共涉及5 130例患者，其中，研究組患者2 683例，對(duì)照組患者2 447例；研究組患者干預(yù)措施均為常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦心通膠囊，治療劑量多為4或3粒，1日3次；對(duì)照組患者干預(yù)措施均為化學(xué)藥常規(guī)治療；44篇文獻(xiàn)均為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，2篇[14，43]采用隨機(jī)數(shù)字表法，4篇[4，6，15，18]采用入院就診先后順序法，1篇[19]采用自然隨機(jī)法，其余文獻(xiàn)隨機(jī)分組方法未作具體描述；1篇文獻(xiàn)[12]運(yùn)用盲法；7篇文獻(xiàn)[4，6，14-15，18-19，43]為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量較高，其余文獻(xiàn)為未知偏倚風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)高偏倚風(fēng)險(xiǎn)文獻(xiàn)，見(jiàn)表1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床療效：21篇文獻(xiàn)[2-4，6-7，10-11，14，16，19，24，26-27，29，31，35-38，40，44]報(bào)告了臨床療效，涉及2 203例患者，其中研究組患者1 111例，對(duì)照組患者1 092例。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.01，I2=52%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.20，95%CI=1.15～1.25，P<0.000 01)，見(jiàn)圖1。

2.3.2 心電圖改善情況：20篇文獻(xiàn)[7，12，15-18，20，22-25，30，32，34，36，38，41-43，45]報(bào)告了心電圖改善情況，涉及2 303例患者，其中研究組患者1 248例，對(duì)照組患者1 055例。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.14，I2=26%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者心電圖改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.34，95%CI=1.26～1.42，P<0.000 01)，見(jiàn)圖2。

2.3.3 心絞痛癥狀改善情況：16篇文獻(xiàn)[5，8-9，12-13，15，18，21-22，25，28，32-34，39，41]報(bào)告了心絞痛癥狀改善情況，涉及患者2 445例，其中研究組患者1 331例，對(duì)照組患者1 114例。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.80，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者心絞痛癥狀改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.24，95%CI=1.19～1.29，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

2.3.4 不良反應(yīng)：31篇文獻(xiàn)[2-5，7-9，12-13，15-17，19-21，23-26，29，31-34，36-37，39-40，43-45]進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)，其中13篇文獻(xiàn)[2-4，7，13，16-17，23-25，29，36，44]報(bào)告未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。18篇文獻(xiàn)[5，8-9，12，15，19-21，26，31-34，37，39-40，43，45]報(bào)告共發(fā)現(xiàn)117例不良反應(yīng)，其中研究組97例，82例患者服用腦心通膠囊后訴上腹部或胃部不適，調(diào)整服藥時(shí)間為餐后、服用治療藥物或未作特殊處理后癥狀緩解；2例患者鼻出血，3例患者頭暈，2例患者頭痛、面紅，3例患者牙出血，另有5例患者注射部位皮下瘀斑，對(duì)癥治療或服藥周期延長(zhǎng)后癥狀緩解，見(jiàn)表2。各研究間不存在異質(zhì)性(P=0.15，I2=26%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=3.62，95%CI=2.39～5.47，P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 1 Basic characteristics and evaluation of methodological quality of included literature

注：①臨床療效；②心電圖改善情況；③心絞痛癥狀改善情況

Note：①clinical efficacy; ②mprovement of ECG; ③improvement of angina symptoms

圖1 兩組患者臨床療效比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of clinical efficacy between two groups

圖2 兩組患者心電圖改善情況比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of improvement of ECG between two groups

圖4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

2.3.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)估：敏感性分析結(jié)果變化不大，表明Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定。針對(duì)臨床療效、心電圖改善情況、心絞痛癥狀改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生率繪制倒漏斗圖，結(jié)果提示，納入研究的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

3 討論

冠心病心絞痛主要臨床癥狀為胸痛徹背、氣短喘息不得臥，該病具有易反復(fù)發(fā)作、癥狀明顯和發(fā)病率高等特征[46-49]?，F(xiàn)代西醫(yī)臨床多采用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加冠狀動(dòng)脈供血量、降低心肌耗氧量以達(dá)到治療效果；與西醫(yī)相比，中醫(yī)藥更加注重整體觀，傾向于病證結(jié)合，緩解患者的整體感官[50]。中成藥防治冠心病心絞痛具有多中心、多靶點(diǎn)、療效顯著和安全性好等特點(diǎn)[51]。腦心通膠囊為清代醫(yī)家王清任“補(bǔ)陽(yáng)還五湯”基礎(chǔ)組方的傳承與創(chuàng)新[52]，其主要含有黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、醋乳香、醋沒(méi)藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎及水蛭等16味中藥，通過(guò)調(diào)理患者機(jī)體氣血、通透經(jīng)絡(luò)，以奏活血化瘀、益氣養(yǎng)血和通絡(luò)止痛之效。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療方案可顯著改善冠心病心絞痛患者的心電圖，明顯緩解心絞痛癥狀，臨床療效顯著。安全性方面，研究組治療方案的安全性略低，消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最為常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹瀉等上腹部或胃部不適癥狀，偶有鼻出血、頭暈、頭痛、面紅及牙出血等不良反應(yīng)，治療或服藥周期延長(zhǎng)后癥狀均得以緩解?；诖?，建議今后多開(kāi)展腦心通膠囊的藥理毒理機(jī)制相關(guān)基礎(chǔ)研究；同時(shí)，建議研究人員在今后有關(guān)腦心通膠囊治療冠心病心絞痛的安全性報(bào)道中對(duì)所發(fā)生的不良反應(yīng)/事件進(jìn)行因果分析，積累較多的腦心通膠囊不良反應(yīng)/事件資料，為其藥品說(shuō)明書“不良反應(yīng)”項(xiàng)的修訂提供參考依據(jù)。

本研究存在一定局限性：(1)本研究雖然樣本量較大但納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，隨機(jī)方法采用隨機(jī)數(shù)字表法或隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的文獻(xiàn)僅有8篇，其余文獻(xiàn)僅提及“隨機(jī)”，采用盲法的文獻(xiàn)僅有1篇，分配隱藏未見(jiàn)描述；(2)納入的研究均為已發(fā)表的陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果文獻(xiàn)，缺乏陰性試驗(yàn)及灰色文獻(xiàn)，這在一定程度上影響了腦心通膠囊用藥證據(jù)的質(zhì)量；(3)研究目標(biāo)人群的疾病特征信息較少，對(duì)照組的治療信息簡(jiǎn)單，絕大多數(shù)文獻(xiàn)研究的隨訪時(shí)間均較短；(4)研究將冠心病心絞痛臨床常用治療藥物均歸類為常規(guī)治療，合并效應(yīng)時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生混淆；(5)倒漏斗圖表明研究仍存在發(fā)表偏倚。

表2 18篇文獻(xiàn)報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 2 Adverse drug reactions in 18 articles

A.臨床療效；B.心電圖改善情況；C.心絞痛癥狀改善情況；D.不良反應(yīng)發(fā)生率A.clinical efficacy; B.improvement of ECG; C.improvement of angina symptoms; D.incidence of adverse drug reactions圖5 發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of publication bias

綜上所述，腦心通膠囊在改善冠心病心絞痛患者心電圖方面具有一定作用，可明顯緩解心絞痛癥狀，臨床療效比較顯著，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)在消化系統(tǒng)方面，癥狀輕微，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。希望今后盡可能開(kāi)展高質(zhì)量的多中心、大樣本的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論的可靠性，為臨床用藥提供循證依據(jù)。