李承賢，阮芳花，陳繼鑫，袁衛(wèi)玲，王 敏，張青青

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津 301617；2.鄭州金水慧慈醫(yī)院，鄭州 450003）

過敏性鼻炎屬于中醫(yī)學(xué)“鼻鼽”范疇，據(jù)流行病學(xué)資料統(tǒng)計顯示：過敏性鼻炎在全球人口中的患病率可達10%～40%[1]。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為外界環(huán)境的變化是引發(fā)該病的重要因素之一[2]，而早在《素問·五常政大論》中就載有：“從革之紀(jì)，是謂折收……其病嚏咳鼽衄；少陰司天，火氣下臨，肺氣上從，白起金用，草木眚，火見燔焫，革金且耗，大暑以行，咳嚏鼽衄鼻窒，曰瘍，寒熱胕腫?！笨梢姡^敏性鼻炎的發(fā)作與氣候環(huán)境的變化關(guān)系緊密。最新研究[3-4]發(fā)現(xiàn)，過敏性疾病的發(fā)作取決于環(huán)境因素、營養(yǎng)、遺傳和表觀遺傳機制的相互作用。表觀遺傳學(xué)在其間扮演著某種“橋梁”關(guān)系。故本文將從表觀遺傳學(xué)理論出發(fā)，基于中醫(yī)“天人相應(yīng)”理論，探討表觀遺傳學(xué)與過敏性鼻炎發(fā)病的相關(guān)性，以期為臨床防治過敏性鼻炎提供一定的理論依據(jù)。

1 過敏性鼻炎發(fā)病與季節(jié)和環(huán)境的相關(guān)性

1.1 過敏性鼻炎發(fā)病與季節(jié)的相關(guān)性 過敏性鼻炎發(fā)病具有明顯的季節(jié)性差異[5]，在春季和秋季出現(xiàn)高峰，這種季節(jié)性特點一方面與草本及木本植物花粉的成熟期相關(guān)，另一方面主要由人體五臟應(yīng)四時而動的生理功能變化所致。正所謂“肝應(yīng)春”“肺應(yīng)秋”，肝主疏泄，在當(dāng)旺的春季其升發(fā)之性增強，肝體陰而用陽，全賴肝之陰血收斂制約肝臟的升發(fā)之性，一旦春季肝功能過旺，便會打破這種平衡，導(dǎo)致過敏性疾病的發(fā)生[6]；秋季五行應(yīng)金，具有從革、收斂的特性，在當(dāng)令秋季，肺臟為了適應(yīng)外界環(huán)境的變化，肅降功能會相應(yīng)增強，宣發(fā)功能相對減弱，輸布到體表的衛(wèi)氣減少，抵御外邪能力下降，加之秋季冷空氣頻作，易引發(fā)過敏性鼻炎[7]。

1.2 過敏性鼻炎發(fā)病與環(huán)境的相關(guān)性 大氣污染是人類面臨的一大環(huán)境問題，大氣中部分化學(xué)物質(zhì)的含量達到一定程度會破壞生態(tài)系統(tǒng)和人類正常的生存、發(fā)展條件，對人造成危害。大氣污染屬于中醫(yī)毒邪范疇，具有外感性。毒邪從口鼻而入，多影響體內(nèi)氣血津液代謝，導(dǎo)致臟腑功能失常，易引發(fā)肺系過敏性疾患[8]。毒邪入體首傷于肺，肺臟受邪會出現(xiàn)宣發(fā)、肅降功能的紊亂，津液輸布障礙等病理變化。繼而引發(fā)鼻干、鼻癢、鼻流清涕等過敏性鼻炎典型癥狀。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，過敏性鼻炎患者就診人數(shù)的時間分布趨勢與空氣中細(xì)顆粒物（PM2.5）、二氧化硫（SO2）、二氧化氮（NO2）的濃度變化具有一定的對應(yīng)性，空氣中污染物濃度的增加會直接影響過敏性鼻炎的發(fā)生與癥狀加重。暴露在空氣污染中的鼻粘膜上皮細(xì)胞中的活性氧（ROS）水平會升高，使氧化程度超出以還原型谷胱甘肽為代表的抗氧化系統(tǒng)清除能力，導(dǎo)致氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡，進而引起鼻粘膜的氧化損傷。

2 表觀遺傳學(xué)與季節(jié)、環(huán)境變化的相關(guān)性——陰陽學(xué)說

西方醫(yī)學(xué)界在相當(dāng)長的一段時間里認(rèn)為只有DNA序列發(fā)生改變，基因表型才會隨之變化。直到1942年生物學(xué)家Waddington提出現(xiàn)代表觀遺傳學(xué)概念，認(rèn)為基因通過一些“偶然的、不確定的機制”決定了不同表型。季節(jié)氣候變化與空氣污染都會使人體產(chǎn)生表觀遺傳學(xué)變化。

有學(xué)者研究表明，成年期DNA甲基化總體水平與出生季節(jié)有關(guān)，支持了DNA甲基化是出生季節(jié)對過敏產(chǎn)生影響的有效機制的假設(shè)[9]。表觀遺傳學(xué)是環(huán)境與基因相互作用的橋梁之一，研究發(fā)現(xiàn)岡比亞人在雨季受孕所產(chǎn)生的后代與非雨季受孕的后代相比，其亞穩(wěn)態(tài)表觀等位基因具有明顯差異[10]；此外，人體DNA甲基化水平在不同溫度、光線下存在明顯差異，相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄調(diào)控也隨之變化[11]。

季節(jié)、環(huán)境的變化本質(zhì)上是陰陽的消長與平衡，陰陽之氣的運動既是形成氣候寒熱溫涼變化的基礎(chǔ)；也是人體內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生生理病理改變的根本原因。在基因測序的幫助下，已發(fā)現(xiàn)心腦血管疾病、代謝異常疾病、惡性腫瘤等疾病中均存在異常甲基化模式，即DNA高甲基化與低甲基化并現(xiàn)的紊亂狀態(tài)。

王瑞霞[12]研究發(fā)現(xiàn)，補腎中藥可在一定程度上防止腎陰虛模型小鼠卵細(xì)胞印跡基因Snrpn和Pegl/Mest的異常去甲基化并由此推斷DNA的異常去甲基化是腎陰虛型不孕癥的表觀遺傳學(xué)機制之一；曾躍琴[13]等人研究發(fā)現(xiàn)人體血漿中FHIT、MAP2K6、WNT5B、CSNK1D、FRAT2基因啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)與是否患有腎陽虛證相關(guān)，可能在腎陽虛的發(fā)生發(fā)展進程中起作用。陰陽的偏倚會以表觀遺傳學(xué)的異常情況呈現(xiàn)出來，可以說表觀遺傳學(xué)是將陰陽學(xué)說具象化的物質(zhì)基礎(chǔ)。陰陽的相互轉(zhuǎn)化，消長平衡，對立制約等特點在表觀遺傳學(xué)調(diào)控機制中多有體現(xiàn)。

還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)空氣污染和持續(xù)攀升的變態(tài)反應(yīng)發(fā)病率間的一個主要潛在機制就是DNA甲基化，特定的空氣污染暴露可以激發(fā)肺部細(xì)胞DNA甲基化的變化，引起相應(yīng)的過敏反應(yīng)[14]。這種表觀遺傳學(xué)上的變化也是機體內(nèi)部陰陽變化的反映，空氣污染物來源于金石等化學(xué)礦物的燃燒，其性本燥，且具有極強的吸附性，可吸附有毒物質(zhì)或水霧之氣。燥邪、毒邪、濕邪入侵人體，均會打破人體陰陽的平衡狀態(tài)，“四時-五臟-陰陽”理論與表觀遺傳學(xué)理論具有極強的關(guān)聯(lián)性。

3 表觀遺傳學(xué)與過敏性鼻炎發(fā)病的相關(guān)性——中醫(yī)學(xué)角度

中醫(yī)學(xué)的主要特征體現(xiàn)在整體觀念和辨證論治兩方面。整體觀念強調(diào)人體自身內(nèi)部以及外部的自然界是一個統(tǒng)一的整體，人體的生長發(fā)育以及生理和病理變化受到外界氣候、地理環(huán)境等因素的影響。該特征觀念與表觀遺傳學(xué)所強調(diào)的外界環(huán)境影響人體內(nèi)在生理、病理的思想相一致。針對過敏性鼻炎這一疾病，整體觀念主要體現(xiàn)在外界環(huán)境影響過敏體質(zhì)的形成及遺傳，故從表觀遺傳學(xué)角度探尋過敏體質(zhì)的形成與遺傳規(guī)律與中醫(yī)學(xué)整體觀念有本質(zhì)上的統(tǒng)一性。

3.1 表觀遺傳學(xué)與過敏體質(zhì)形成及遺傳的相關(guān)性 早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中便提到環(huán)境會影響體質(zhì)的形成，如《素問·異法方宜論》中所述：因地勢不同，氣候相異，飲食不同導(dǎo)致五方居民體質(zhì)各異，這與如今的表觀遺傳學(xué)理論不謀而合。表觀遺傳學(xué)作為一種遺傳方式，維持著個體體質(zhì)特征的相對穩(wěn)定，是決定體質(zhì)形成和發(fā)展的基礎(chǔ)。而體質(zhì)又會影響人體對過敏原的反應(yīng)程度，決定病情的輕重，過敏體質(zhì)人群在遇到外界過敏原時，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的概率顯著高于其他體質(zhì)人群。中醫(yī)體質(zhì)分類中提到“過敏體質(zhì)是在稟賦遺傳的基礎(chǔ)上形成的一種特異體質(zhì)”，屬于特稟體質(zhì)[15]。

表觀遺傳學(xué)與特稟體質(zhì)的遺傳存在某種內(nèi)在聯(lián)系。樹突狀細(xì)胞（DC）成熟機制及其功能異常可能是導(dǎo)致特稟體質(zhì)免疫“亞穩(wěn)態(tài)”的重要細(xì)胞機制。DC是人體內(nèi)的專職抗原提呈細(xì)胞，在外界過敏原觸發(fā)免疫反應(yīng)的過程中起著至關(guān)重要的作用，王琦教授研究發(fā)現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控是DC發(fā)育和成熟過程中的重要影響因素[16]。在特定的信號（包括過敏質(zhì)母體子宮內(nèi)環(huán)境、生活方式和營養(yǎng)等[17]）的誘導(dǎo)下，DC可發(fā)生表觀遺傳調(diào)節(jié)，其成熟過程隨之改變。在此基礎(chǔ)上，個體持續(xù)且反復(fù)地接受外界刺激可造成基因組功能的改變，形成某種固定的基因組信息模式，進而對體質(zhì)的遺傳造成影響[18]。

過敏體質(zhì)是過敏性鼻炎發(fā)作的內(nèi)在條件，是產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的重要條件，過敏質(zhì)人群在病理上表現(xiàn)為機體對過敏原的易感性，即“同氣相感”現(xiàn)象?！鹅`樞·五變》中寫到：“肉不堅，腠理疏，善病風(fēng)；五臟皆柔軟者，善病消癉；小骨弱肉者，善病寒熱；粗里而肉不堅者，善病痹?！泵鞔_指出了體質(zhì)與發(fā)病的關(guān)系，而表觀遺傳學(xué)作為過敏質(zhì)遺傳的重要方式之一，在過敏性鼻炎的發(fā)病中扮演著重要角色。

3.2 表觀遺傳學(xué)與病邪入體后從化的相關(guān)性 辨證論治是中醫(yī)學(xué)的另一個主要特征，指通過對疾病的臨床表現(xiàn)進行綜合整理，概括出某一階段的陰、陽、虛、實、寒、熱、表、里等屬性，從而確定其對應(yīng)的中醫(yī)證型，并據(jù)此制定治療方案。辨證這一過程就是將內(nèi)外環(huán)境因素與人體相互作用的階段性病理狀態(tài)進行概括并以中醫(yī)專業(yè)術(shù)語進行總結(jié)，其實質(zhì)就是從宏觀的癥候群確定疾病的不同亞型。這一過程強調(diào)了個體間發(fā)病的差異性，正如章虛谷在《溫?zé)峤?jīng)緯·濕熱病篇》注中所說：“人身陽氣旺即隨火化而歸陽明，陽氣虛則隨濕化而歸太陰?！?/p>

表觀遺傳學(xué)亦強調(diào)不同個體之間的差異性，如同卵雙胞胎來源于同一個受精卵，具有相似的基因組，在同樣的環(huán)境下長大，兩人的氣質(zhì)和體質(zhì)應(yīng)該非常相似。但是一些孿生子長大后往往在性格、健康和疾病易感度等方面存在很大的差異，而且隨著年齡的增長，個體差異越來越大[19]；還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)芬蘭的卡瑞里亞人與俄羅斯的卡瑞里亞人雖為同一種族，但前者卻比后者有較高的變應(yīng)性疾病發(fā)生率，因為東方和西方不同的環(huán)境因素通過表觀遺傳學(xué)機制作用于相反的等位基因，從而改變變應(yīng)性疾病的危險性[20]。

病邪入體后從化上的不同，強調(diào)外界因素對不同個體發(fā)病的影響，符合表觀遺傳學(xué)的核心內(nèi)容，因此可以從表觀遺傳學(xué)角度進行探索。

4 過敏性鼻炎發(fā)病過程中的表觀遺傳學(xué)變化

DNA甲基化作為影響過敏性鼻炎發(fā)作和嚴(yán)重程度的最主要機制，在季節(jié)、環(huán)境與過敏性鼻炎的交互作用中扮演著重要角色。大氣污染是過敏原的主要來源之一，也是目前國內(nèi)外研究的熱點。已知的與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的基因多數(shù)被發(fā)現(xiàn)對DNA甲基化調(diào)控機制敏感，如：γ干擾素（IFN-γ）、白細(xì)胞介素 4，6，13（IL-4，IL-6，IL-13）、叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子Foxp3（Foxp3）等。隨著中國工業(yè)化進程加快，經(jīng)濟的飛速發(fā)展，空氣中來源于工業(yè)廢氣與汽車尾氣的有害物質(zhì)越來越多，過敏性鼻炎患病率顯著升高[2]，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)究顯示，柴油廢氣顆粒（DEP）的吸入可使IFN-γ高甲基化，IL-4低甲基化，使IL-4表達增加、特異性免疫球蛋白E（IgE）濃度增加[21]，進而引發(fā)或加重過敏性鼻炎。IL-13和神經(jīng)營養(yǎng)因子在免疫應(yīng)答的發(fā)病機制中起著重要作用，但這些作用途徑的機制尚未被探討。國外學(xué)者通過實驗研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)酪氨酸激酶受體1（NTRK1）是IL-13轉(zhuǎn)錄以及表觀遺傳發(fā)生變化的靶點，環(huán)境變化通過表觀遺傳學(xué)作用于神經(jīng)NTRK1，從而改變IL-13的轉(zhuǎn)錄及表達，影響過敏性疾病的發(fā)病[22]。還有學(xué)者通過全基因組甲基化水平與顆粒物暴露的人群流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，居住地點暴露于 NO2、PM10、PM2.5 或臭氧（O3）等空氣污染物的非吸煙成人，其血液中全基因組甲基化水平降低[23]，其中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）基因啟動子區(qū)域甲基化水平的降低將導(dǎo)致使一氧化氮合酶基因的表達增多，活性提高，有助于炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的產(chǎn)生，這是吸入性的空氣污染物引起急性健康效應(yīng)的主要機制。

國外學(xué)者最新研究發(fā)現(xiàn)過敏性鼻炎患者經(jīng)過3h花粉暴露后，SLFN12基因甲基化水平明顯增高。花粉過敏患者在SLFN12基因表達處于最低基線水平時，會引發(fā)較重的過敏癥狀，而此時SLFN12的DNA甲基化水平較高[24]，過高的甲基化使得該基因表達出來的蛋白質(zhì)減少，可以推斷SLFN12蛋白具有一定的過敏抑制作用，該基因或成為研究過敏性鼻炎癥狀的又一重要參考指標(biāo)。這種環(huán)境變化對機體功能狀態(tài)影響的機制，與中醫(yī)“天人相應(yīng)”理論基本一致。

外界環(huán)境可藉由表觀遺傳學(xué)機制通過DNA甲基化作用于過敏性鼻炎相關(guān)的炎性分子、免疫細(xì)胞等，從而影響過敏性鼻炎的發(fā)作。表觀遺傳學(xué)在季節(jié)、環(huán)境引發(fā)過敏性鼻炎的過程中扮演著“橋梁”的角色，將基因的DNA甲基化水平作為過敏性鼻炎發(fā)病的參考指標(biāo)，會對臨床上防治過敏性鼻炎起到重要的指導(dǎo)作用。

5 表觀遺傳學(xué)在過敏性鼻炎發(fā)病中的地位——治未病角度

現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)中“三級預(yù)防”概念的雛形源于中醫(yī)“治未病”理論，未病先防、既病防變和愈后防復(fù)，而表觀遺傳學(xué)在過敏性鼻炎發(fā)病過程中的預(yù)防作用主要體現(xiàn)在前兩者。

未病先防，通過表觀遺傳學(xué)機制調(diào)節(jié)基因表達來達到干預(yù)體質(zhì)的目的。王琦教授在中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說的基礎(chǔ)上提出了體質(zhì)可調(diào)論，體質(zhì)的相對穩(wěn)定性和動態(tài)可變性為體質(zhì)可調(diào)論提供了理論基礎(chǔ)[25]。體質(zhì)由兩部分構(gòu)成，包括先天的遺傳和后天的獲得。先天遺傳是由基因決定的，這部分無法通過人為改變。但是體質(zhì)的形成與后天飲食結(jié)構(gòu)、生活起居、地理環(huán)境有著密不可分的聯(lián)系，中醫(yī)體質(zhì)學(xué)提出，可通過對后天因素的干預(yù)，可以達到糾正體質(zhì)的偏頗。表觀遺傳性狀的顯現(xiàn)，也同樣受外界環(huán)境的影響。Srinivasan等[26]研究發(fā)現(xiàn)，對新出生的雌性幼鼠采用人工喂養(yǎng)高糖牛奶的方法，可以導(dǎo)致慢性高胰島素血癥和成熟期發(fā)胖，并且這種高胰島素血癥和肥胖表現(xiàn)型可以繼續(xù)傳給它們的下一代，但是通過輕微的飲食控制就可以逆轉(zhuǎn)甚至也可以在它們的后代中預(yù)防這種表現(xiàn)型的發(fā)生。根據(jù)此現(xiàn)象推測，如果對人體施以一定的干預(yù)措施，如改變飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)整生活起居、服用調(diào)體中藥等，可以影響其表觀遺傳性狀的表達，改變個體的體質(zhì)。調(diào)節(jié)特稟體質(zhì)，增強機體免疫力，有效防治過敏性鼻炎的發(fā)作。

既病防變，中醫(yī)學(xué)將疾病的發(fā)生歸結(jié)為人體自身陰陽平衡的打破，運用中藥可調(diào)節(jié)患者陰陽之間的不平衡，表觀遺傳學(xué)機制的可逆性現(xiàn)象為調(diào)節(jié)機體陰陽平衡提供了理論基礎(chǔ)。周慶兵等[27]的研究初步證實了中藥具有調(diào)和相關(guān)疾病異常的高甲基化與低甲基化作用，推斷陰陽的本質(zhì)可能在于低甲基化與高甲基化兩方面。未來臨床上仍需明確陰、陽、表、里、虛、實，不同證候的甲基化特點并探究補陰、補陽藥對甲基化水平的調(diào)控情況。

6 結(jié)語

表觀遺傳學(xué)與過敏性鼻炎相關(guān)性研究還處于起步階段，目前已證實季節(jié)、環(huán)境變化一方面可影響個體體質(zhì)的形成；另一方面會影響過敏性鼻炎相關(guān)基因的DNA甲基化水平[28]。中醫(yī)認(rèn)為這種基因表達水平的改變，能使人體臟腑功能，氣血津液的運行和輸布等產(chǎn)生變化，從而影響過敏性鼻炎的發(fā)病。因此，可觀察在四時或特定節(jié)氣中，過敏性鼻炎患者相關(guān)的生理病理指標(biāo)變化，總結(jié)DNA甲基化水平與季節(jié)氣候變化的規(guī)律，進而有效預(yù)防過敏性鼻炎的季節(jié)性發(fā)??；在臨床治療中也可從中醫(yī)“治未病”角度出發(fā)，從一定程度上防治過敏性鼻炎。