趙永艷，高學(xué)清，胡熙耀，萬 超

(十堰市太和醫(yī)院/湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，湖北 十堰 442000)

我國腦卒中的發(fā)病率隨人口老齡化程度加重而呈上升態(tài)勢，如該病不及時治療或治療不當(dāng)，隨著病情進(jìn)展及惡化，部分患者會演變?yōu)檫M(jìn)展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke，PIS)[1]。流行病學(xué)及臨床研究結(jié)果顯示，PIS受多種危險因素影響，基礎(chǔ)性疾病如糖尿病、冠心病和高血壓病等均會加重病情，且患者短時間內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(神經(jīng)功能缺損)呈漸進(jìn)性加重，是目前病死率和致殘率極高的內(nèi)科危急重癥，且極難治愈，具有預(yù)后差、復(fù)發(fā)率高的特點，多數(shù)患者因病致殘，生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重影響患者的生命健康[2]。目前，PIS的主要治療手段為對癥治療，如抗凝、溶栓、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、治療和控制基礎(chǔ)性疾病及保護(hù)神經(jīng)等，但部分患者仍然療效不佳[3]。研究結(jié)果表明，依達(dá)拉奉可清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對腦細(xì)胞造成的損害、減輕腦缺血造成的腦組織損傷，從而延遲神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對溶栓后腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用[4]。丹紅注射液具有擴(kuò)張血管、降壓、降脂和促血管新生等作用，可降低血液黏度，抑制血小板聚集，提高超氧化物歧化酶活性，改善缺血性腦卒中血液流變學(xué)狀態(tài)及神經(jīng)功能缺損癥狀等[5]。本研究探討了丹紅注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療PIS的療效，并分析聯(lián)合用藥對患者血液流變學(xué)、血脂代謝及神經(jīng)功能恢復(fù)的影響機(jī)制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性分析的方式，將2015年7月至2016年8月十堰市太和醫(yī)院收治的63例PIS患者設(shè)為對照組，將2016年9月至2017年9月收治的64例PIS患者設(shè)為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組2010制定的《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[6]；均經(jīng)腦CT/磁共振成像檢查確診為缺血性腦卒中；年齡48～91歲，入院時間6 h以內(nèi)；患者均有隨病情進(jìn)展出現(xiàn)肢體偏癱的臨床體征。對照組患者中，男性37例，女性26例；平均年齡(65.41 ±7.12)歲；大腦中動脈閉塞37例，頸內(nèi)動脈閉塞15例，基底動脈閉塞11例；平均美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評分(3.71±0.54)分。觀察組患者中，男性38例，女性26例；平均年齡(65.92±10.63)歲；大腦中動脈閉塞36例，頸內(nèi)動脈閉塞16例，基底動脈閉塞12例；平均NIHSS評分(3.92±0.44)分。兩組患者一般資料相似，具有可比性?；颊呒覍俸炇鹬橥鈺?，接受相應(yīng)的治療方案。

1.2 方法

(1)兩組患者根據(jù)具體病因及病情接受腦卒中單元個體化治療。對癥治療：兩組患者均接受心臟監(jiān)測及吸氧，糾正高、低血糖；控制血壓，針對感染給予抗菌藥物治療，控制發(fā)熱患者體溫，>38 ℃者給予藥物退熱治療；重視患者腦卒中后液體、營養(yǎng)狀況等的評估，給予補(bǔ)液和營養(yǎng)支持治療。降血脂治療：口服阿托伐他汀片?？鼓委煟嚎诜⑺酒チ帜c溶片。溶栓治療：于發(fā)病后3 h內(nèi)、3～4.5 h及6 h內(nèi)給予尿激酶6萬～150萬U靜脈滴注以改善患者腦血循環(huán)，1日1次，連續(xù)給藥6 d或根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量或次數(shù)；靜脈滴注奧拉西坦注射液1 g，1日1次，連續(xù)治療2周。(2)觀察組患者在上述治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液(規(guī)格：10 ml)20 ml，加入5%葡萄糖注射液250 ml中稀釋后緩慢靜脈滴注，1日1次，連續(xù)治療2周；依達(dá)拉奉注射液(規(guī)格：20 ml∶30 mg)20 ml，加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中，靜脈滴注，1日1次，連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)采用TCD腦血流儀監(jiān)測兩組患者局部腦血流(RCBF)；血液流變學(xué)指標(biāo)包括纖維蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度和紅細(xì)胞比容；血脂代謝指標(biāo)包括總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；采用免疫吸附法檢測可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)水平。(2)采用日常生活能力(activity of daily living，ADL)評分評價治療2周和3個月隨訪時患者的日常生活能力，分值越高則日常生活能力越好；采用NIHSS評分評價治療2周和3個月隨訪時患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)情況，分值越低則神經(jīng)功能恢復(fù)越好。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)及臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[7]評定臨床療效?；救篘IHSS評分減少>90%～100%，病殘程度為0級；顯著進(jìn)步：NIHSS評分減少>45%～90%，病殘程度1—3級；進(jìn)步：NIHSS評分減少18%～45%；無變化：NIHSS評分減少或增加<18%；惡化：NIHSS評分增加≥18%；死亡。總有效率=(基本痊愈病例數(shù)+顯著進(jìn)步病例數(shù)+進(jìn)步病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療過程中RCBF變化比較

兩組患者的RCBF均隨治療時間延長而逐漸升高；治療1、2周，觀察組患者的RCBF明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療過程中RCBF變化情況比較Tab 1 Comparison of RCBF between the two

注：與對照組比較，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.2 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較

治療后，觀察組患者的纖維蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度和紅細(xì)胞比容明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者血液流變學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of hemorheological indices between two groups

注：與對照組比較，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.3 兩組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)水平比較

治療后，觀察組患者的TG、TC及LDL-C水平明顯低于對照組，而HDL-C水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂代謝指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of blood-lipid metabolic indices between two groups before and after treatment mmol/L)

注：與對照組比較，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.4 兩組患者治療前后血清sICAM-1和VCAM-1水平比較

治療后，觀察組患者sICAM-1和VCAM-1水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后血清sICAM-1和VCAM-1水平比較Tab 4 Comparison of serum sICAM-1 and VCAM-1 levels between two groups before and after treatment pg/ml)

注：與對照組比較，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.5 兩組患者不同時間ADL評分和NIHSS評分比較

治療2周和隨訪3個月時，觀察組患者ADL評分明顯高于對照組，NIHSS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者不同時間ADL評分和NIHSS評分比較分)Tab 5 Comparison of ADL and NIHSS scores between two groups at different times

注：與對照組比較，△P<0.05

Note: vs. control group,△P<0.05

2.6 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 討論

PIS病因及病機(jī)復(fù)雜，患者神經(jīng)功能障礙呈階梯性加重[8]。因患者血液循環(huán)異常，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，溶栓治療雖可產(chǎn)生積極的治療效果，但因PIS溶栓時間窗狹窄，部分患者不能及時溶栓治療，因此僅有少數(shù)患者獲得理想的療效。研究結(jié)果表明，PIS患者在溶栓治療的過程中，因缺血腦組織再通產(chǎn)生大量的羥基基團(tuán)和氧等自由基并發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，這種缺血再灌注產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可直接損傷血管內(nèi)皮和腦細(xì)胞[9]。因此，在治療PIS時，抗自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)具有重要意義。

依達(dá)拉奉為自由基清除劑，可通過血-腦脊液屏障，對羥基基團(tuán)和氧等自由基有清除作用，這對改善缺血再灌注產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)所致血管內(nèi)皮損傷、抑制局部腦血管水腫及炎癥反應(yīng)、保護(hù)神經(jīng)元并促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要意義[10]。丹紅注射液中的丹參具有活血通絡(luò)、活血化瘀的功效；紅花可散腫潤燥、散瘀止痛；兩者合用，可起到活血通絡(luò)、調(diào)節(jié)氣血和化瘀除痹的作用[11]。有研究結(jié)果表明，丹紅注射液中的主要成分紅花黃色素可減少炎癥細(xì)胞聚集，抑制缺血性腦卒中后的炎癥反應(yīng)，減輕腦損傷[12]；丹參酮具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、抗凝、溶解纖維蛋白和改善血液流變學(xué)等作用，可顯著改善腦卒中后腦組織缺血缺氧現(xiàn)象，對腦卒中后神經(jīng)元具有保護(hù)作用。

在PIS的病理進(jìn)程中，高脂血癥是腦梗死的重要易患因素，血脂水平升高可使血液聚集和黏附功能增強(qiáng)，這不但會增加動脈管腔狹窄、閉塞及血栓形成的風(fēng)險，引起血管內(nèi)皮損傷，還可能加重動脈粥樣硬化，并促成高血壓的形成[13]。高血壓及動脈粥樣硬化又會加重供應(yīng)大腦的動脈管腔狹窄，此時如有粥樣硬化斑塊脫落并阻塞大腦動脈，會致使大腦持續(xù)性供血不足，而顱內(nèi)低灌注壓造成缺血半暗帶區(qū)持續(xù)低灌注并最終導(dǎo)致腦組織缺血性壞死，神經(jīng)元大量凋亡而出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀[14]。另外，側(cè)支循環(huán)障礙、血栓進(jìn)展也是PIS事件發(fā)生的重要始動因素，造成這一后果的主要原因與患者血液黏稠度增加，即血液流變學(xué)改變相關(guān)[15]。針對腦卒中后炎癥反應(yīng)已達(dá)成共識，可以認(rèn)為，炎癥反應(yīng)程度與腦卒中的嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)。在腦卒中的炎癥反應(yīng)中，sICAM-1和VCAM-1起著重要作用，二者可黏附中性粒細(xì)胞，使中性粒細(xì)胞活化釋放蛋白水解酶及花生四烯酸，從而造成血管內(nèi)皮損傷；其釋放的血栓素還可收縮小動脈，改變血流動力學(xué)狀態(tài)，并誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集，使其滾動、黏附于缺血區(qū)而放大炎癥反應(yīng)效應(yīng)[16]。因此，sICAM-1和VCAM-1水平在一定程度上也反映了腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度。

治療1、2周，觀察組患者的RCBF明顯高于對照組；治療后，觀察組患者的纖維蛋白原、血小板聚集率、全血高切黏度、全血低切黏度和紅細(xì)胞比容明顯低于對照組；治療后，觀察組患者的TC、TG及LDL-C水平明顯低于對照組，而HDL-C水平明顯高于對照組；治療后，觀察組患者的sICAM-1和VCAM-1水平明顯低于對照組，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示聯(lián)合用藥在增加腦血流、降脂及改善血液流變學(xué)方面的效果優(yōu)于對照組，說明丹紅注射液發(fā)揮了其擴(kuò)張血管、降脂、抗凝、抑制血小板聚集及降低血液黏稠度的作用，并對血液動力學(xué)產(chǎn)生了積極的影響。治療2周和隨訪3個月時，觀察組患者ADL評分明顯高于對照組，NIHSS評分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明聯(lián)合用藥發(fā)揮了藥物協(xié)同作用，丹紅注射液可改變血液動力學(xué)并抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)造成的腦卒中后腦損傷，而聯(lián)合依達(dá)拉奉可減輕溶栓治療后腦組織缺血再灌注損傷，通過清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用。上述2藥聯(lián)合應(yīng)用明顯提高了臨床療效，在阻止病情進(jìn)展、促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)方面發(fā)揮了積極作用。

綜上所述，丹紅注射液聯(lián)合依達(dá)拉奉注射液治療PIS的療效顯著，有利于降低患者血液黏性和血脂水平，增加RCBF，改善微循環(huán)，并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。