胡 鐘，陳斯菊，蘇仕功，胡 靖，朱文莉，孫亞軒

(1.馬鞍山十七冶醫(yī)院藥劑科，安徽 馬鞍山 243000； 2.馬鞍山十七冶醫(yī)院院辦，安徽 馬鞍山 243000； 3.馬鞍山十七冶醫(yī)院口腔科，安徽 馬鞍山 243000)

莫西沙星為8-甲氧基氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性菌、革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌和分枝桿菌都具有抗菌活性[1-2]；于1999年首先在德國(guó)上市，2002年在我國(guó)批準(zhǔn)上市[3]；在臨床上用于治療社區(qū)獲得性肺炎、急性細(xì)菌性鼻竇炎及泌尿道系統(tǒng)感染等療效顯著[4-5]，具有耐藥性低、口服吸收良好和絕對(duì)生物利用度高等特點(diǎn)[6]。近年來(lái)，莫西沙星的使用越發(fā)廣泛，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有莫西沙星相關(guān)藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道。2017年7月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局要求修改全身用氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的藥品說(shuō)明書(shū)，強(qiáng)化警示作用，包括致殘和潛在的不可逆轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如心電圖QT間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常、周?chē)窠?jīng)病變、肌腱斷裂、重癥肌無(wú)力惡化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響、光毒性和超敏性等。2018年12月20日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局評(píng)估發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮抗菌藥物能增加罕見(jiàn)且嚴(yán)重的主動(dòng)脈瘤破裂或夾層風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。本研究對(duì)莫西沙星上市以來(lái)致ADR的個(gè)案報(bào)道進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

計(jì)算機(jī)檢索Elsevier數(shù)據(jù)庫(kù)、SpringerLink、Ovid高影響因子核心藥學(xué)電子期刊全集、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，收集國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥期刊公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于莫西沙星致ADR的個(gè)案報(bào)道。檢索時(shí)限為2000年1月至2018年12月；中文檢索詞為“莫西沙星”“不良反應(yīng)”和“案例報(bào)道”，英文檢索詞為“moxifloxacin”“adversereaction”和“casereport”。逐篇查閱，剔除重復(fù)報(bào)道，得到符合條件的個(gè)案報(bào)道79篇，其中國(guó)內(nèi)報(bào)道36篇，國(guó)外報(bào)道43篇。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細(xì)閱讀79篇個(gè)案報(bào)道，對(duì)患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病、聯(lián)合用藥以及ADR發(fā)生的時(shí)間、臨床表現(xiàn)等相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

79例使用莫西沙星發(fā)生ADR的患者中，男性患者30例(占37.97%)，女性患者49例(占62.03%)；年齡22～94歲，>70歲患者所占比例最高(占46.84%)，見(jiàn)表1。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布Tab 1 Gender distribution of patients with ADR in different age brackets

2.2 患者合并基礎(chǔ)疾病和聯(lián)合用藥情況

79例使用莫西沙星發(fā)生ADR的患者中，合并其他基礎(chǔ)疾病者18例，包括結(jié)核病1例，白血病2例，嚴(yán)重急性呼吸綜合征1例，高脂血癥1例，慢性阻塞性肺疾病1例，血栓栓塞1例，高血壓病合并糖尿病1例，腦梗死1例，冠心病合并心功能不全1例和心臟基礎(chǔ)疾病8例。聯(lián)合應(yīng)用的藥物包括抗結(jié)核藥利福平、乙胺丁醇和異煙肼等，抗高血壓藥卡維地洛、雷米普利等，調(diào)節(jié)血脂藥阿托伐他汀，其他藥物如華法林、對(duì)乙酰氨基酚和阿莫西林克拉維酸鉀等。莫西沙星經(jīng)肝臟代謝，不依賴(lài)肝藥酶CYP系統(tǒng)，可能因半衰期長(zhǎng)導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，尤其是對(duì)于合并基礎(chǔ)疾病和聯(lián)合用藥的老年患者，需要關(guān)注藥物蓄積而引起的ADR[7]。本研究納入的ADR中，有5例明確指出ADR的發(fā)生與藥物相互作用有關(guān)，涉及的藥物包括華法林[致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)升高4例]和阿莫西林克拉維酸鉀(致遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)1例)。

2.3 ADR發(fā)生時(shí)間分布

79例莫西沙星致ADR中，發(fā)生最快的ADR為心臟疾病、過(guò)敏性休克和蕁麻疹，于用藥后10 min發(fā)生，發(fā)生最慢的ADR為嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，于用藥4周后發(fā)生。ADR發(fā)生時(shí)間分布見(jiàn)表2。

表2 ADR發(fā)生時(shí)間分布Tab 2 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

79例莫西沙星致ADR主要累及心臟(31例，占39.24%)、皮膚及其附件(9例，占11.39%)以及神經(jīng)系統(tǒng)(7例，占8.86%)，見(jiàn)表3。

表3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 3 ADR involved organs and (or) systems and clinical manifestations

注：a，常見(jiàn)(≥1/100)；b，不常見(jiàn)(≥1/1 000～<1/100)；c，上市后出現(xiàn)；n，新的ADR

Note：a, common (≥1/100); b, uncommon (≥1/1 000-<1/100); C, appear after listing; n, new ADR

2.5 ADR的轉(zhuǎn)歸

79例使用莫西沙星發(fā)生ADR的患者中，減量或停藥后癥狀好轉(zhuǎn)或消失73例，心室顫動(dòng)致死亡2例，急性肝衰竭致多器官功能衰竭死亡2例，肝衰竭合并中毒性表皮壞死松解癥致多器官功能衰竭死亡1例，癲癇持續(xù)狀態(tài)致多器官功能衰竭死亡1例。

3 討論

目前，莫西沙星已上市近20年。本調(diào)查結(jié)果顯示，公開(kāi)發(fā)表的莫西沙星引起ADR的個(gè)案報(bào)道有79例，男性患者30例(占37.97%)，女性患者49例(占62.03%)，女性多于男性；其中>70歲的患者有37例(占46.84%)。隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的加快，老年患者并發(fā)癥多、住院時(shí)間長(zhǎng)，細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率和病原體變遷率逐年升高，治療藥物的單次劑量和給藥頻次逐漸增加[8-9]。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)增齡性變化可使患者對(duì)ADR的敏感性增高，也增加了發(fā)生ADR的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床醫(yī)務(wù)工作者在對(duì)老年患者進(jìn)行藥物治療時(shí)更應(yīng)重視ADR的觀察、監(jiān)測(cè)。

本研究結(jié)果顯示，使用莫西沙星后1 d內(nèi)(37例，46.84%)、1 d至1周內(nèi)(35例，44.30%)的ADR發(fā)生率較高，以心臟疾病、皮膚和皮下組織病變、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和實(shí)驗(yàn)室檢查異常為主。因此，建議在服藥后加強(qiáng)對(duì)ADR的監(jiān)測(cè)，尤其在用藥后1周內(nèi)注意心臟疾病以及皮膚和皮下組織病變等。

本調(diào)查中，莫西沙星致ADR主要累及心臟(31例，39.24%)，主要表現(xiàn)為尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常、心電圖QT間期延長(zhǎng)和心悸等。一般緊急處理并停藥后，ADR癥狀可痊愈或好轉(zhuǎn)，但嚴(yán)重者可致死。其中，2例患者因發(fā)生心室顫動(dòng)致死亡，為新的、嚴(yán)重的ADR。靜脈給藥時(shí)，需要注意避免輸液過(guò)快，增加藥物濃度或加快給藥速度可能增加心電圖QT間期延長(zhǎng)的幅度。18例為上市后關(guān)于ADR的報(bào)道，包括9例尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常、8例心電圖QT間期延長(zhǎng)和1例心電圖QT間期延長(zhǎng)伴胸痛。11例為藥品說(shuō)明書(shū)中提及的不常見(jiàn)的ADR，包括5例心悸、2例心力衰竭、2例心臟驟停、1例室性心動(dòng)過(guò)速和1例過(guò)敏性致急性心肌梗死。臨床應(yīng)用莫西沙星時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心電圖改變及電解質(zhì)情況，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)處理。莫西沙星口服或靜脈滴注推薦劑量為1次0.4 g，1日1次，靜脈滴注時(shí)間為90 min。一旦患者出現(xiàn)ADR，應(yīng)立即停藥。

莫西沙星致ADR累及皮膚及其附件共9例(占11.39%)。其中，1例血小板減少性紫癜為新的、嚴(yán)重的ADR，該女性患者在使用莫西沙星5 d后，發(fā)生貧血、血小板計(jì)數(shù)降低等癥狀，發(fā)展為血栓性血小板減少性紫癜，停藥后病情好轉(zhuǎn)；1例Stevens-Johnson綜合征為上市后關(guān)于ADR的報(bào)道；6例為藥品說(shuō)明書(shū)中提及的不常見(jiàn)的ADR，包括1例過(guò)敏性皮炎、1例蕁麻疹和紅斑、1例全身過(guò)敏性反應(yīng)、1例皮疹、1例遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和2例中毒性表皮壞死松解癥。

莫西沙星致ADR累及神經(jīng)系統(tǒng)共7例(占8.86%)，其中新的、嚴(yán)重的ADR 2例，1例為莫西沙星與抗癲癇藥的相互作用誘發(fā)癲癇[10]；另外1例為癲癇持續(xù)狀態(tài)致多器官功能衰竭死亡[11]，該男性老年患者在接受莫西沙星治療呼吸道感染的同時(shí)，發(fā)展為癲癇的持續(xù)狀態(tài)，筆者使用Naranjo評(píng)定法判斷癲癇發(fā)作與莫西沙星的使用存在“可能”的相關(guān)性。其余5例為上市后出現(xiàn)的嚴(yán)重的ADR，包括3例精神異常[12-14]。莫西沙星引起精神異常的發(fā)生機(jī)制為該藥親脂性較強(qiáng)，易透過(guò)血-腦脊液屏障進(jìn)入腦組織，故建議高齡患者，尤其初次使用時(shí)，應(yīng)減少給藥劑量，避免出現(xiàn)精神癥狀等嚴(yán)重的ADR。莫西沙星致神經(jīng)系統(tǒng)毒性及精神障礙與年齡、原發(fā)疾病和服藥時(shí)間存在相關(guān)性。

莫西沙星致實(shí)驗(yàn)室檢查異常7例(占8.86%)，均為藥品說(shuō)明書(shū)中提及的不常見(jiàn)的ADR，包括4例INR升高、2例血小板減少癥和1例中性粒細(xì)胞減少癥。聯(lián)合用藥時(shí)需考慮藥物的相互作用，本研究納入的ADR中有5例明確指出ADR的發(fā)生與藥物相互作用有關(guān)，因此，聯(lián)合用藥更需慎重。

莫西沙星致一般疾病共5例(占6.33%)，其中，1例藥物熱為不常見(jiàn)的ADR；3例過(guò)敏性休克為上市后出現(xiàn)的ADR；1例口腔運(yùn)動(dòng)障礙為新的、嚴(yán)重的ADR，該患者在使用莫西沙星治療急性支氣管炎的過(guò)程中，出現(xiàn)涉及舌頭、嘴唇和面部肌肉的口腔運(yùn)動(dòng)障礙，故需警惕莫西沙星引起的口腔運(yùn)動(dòng)障礙。

莫西沙星致ADR累及肌肉骨骼和結(jié)締組織共5例(占6.33%)，其中，1例四肢和關(guān)節(jié)痛為不常見(jiàn)的ADR；1例肌腱炎[15]和1例重癥肌無(wú)力[16]為上市后出現(xiàn)的ADR；2例為新的、嚴(yán)重ADR，包括1例橫紋肌溶解綜合征[17]和1例肌腱斷裂及皮質(zhì)類(lèi)固醇分泌增多[18]，該例發(fā)生肌腱斷裂的男性患者，使用莫西沙星治療中耳炎復(fù)發(fā)后發(fā)展為肌腱破裂。因此，如果患者出現(xiàn)疼痛、灼燒、麻木感或其他感覺(jué)方面的改變，提示可能是周?chē)窠?jīng)病變，應(yīng)及時(shí)停用氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，建議有重癥肌無(wú)力病史的患者應(yīng)避免使用。

此外，本研究中，莫西沙星引起的抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征和視神經(jīng)炎均為新的、嚴(yán)重的ADR，雖然發(fā)生率低，但也需引起重視。

綜上所述，莫西沙星致ADR可累及全身多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)，且新的、嚴(yán)重的ADR并不少見(jiàn)，尤其是心血管系統(tǒng)的ADR，嚴(yán)重者可引起死亡[19]。相關(guān)醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對(duì)莫西沙星致ADR的認(rèn)識(shí)，在合理應(yīng)用莫西沙星的同時(shí)，也應(yīng)警惕莫西沙星的ADR，并關(guān)注藥物的相互作用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，減少ADR的發(fā)生，保障臨床用藥安全、有效。