賴福崇，廖建青，李鵬飛，賈濤，張錫華，李具寶

（1） 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨科醫(yī)院，江西南昌 330006；2） 云南中醫(yī)藥大學(xué)骨傷教研室，云南昆明 650500；3） 云南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨傷科，云南昆明 650021）

椎間盤退行性病變是頸椎病和腰椎間盤突出癥等脊柱退變性疾病發(fā)病的最基本病理基礎(chǔ)。椎間盤位于兩個椎體之間，主要由相互作用且結(jié)構(gòu)不同的軟骨終板、纖維環(huán)、髓核三部分所構(gòu)成[1]。椎間盤中央部位為髓核，髓核構(gòu)成結(jié)構(gòu)以蛋白多糖、II 型膠原為主，由類軟骨細(xì)胞和蛋白聚糖黏液樣基質(zhì)相互作用下所形成粘彈性膠凍樣物質(zhì)。髓核與其周圍纖維環(huán)以及包裹上下面的軟骨終板共同構(gòu)成對抗重力和張力的閉合緩沖系統(tǒng)[2]。纖維環(huán)可分為外、中、內(nèi)三層，組成相互交織且致密的結(jié)構(gòu)。正是由于上述結(jié)構(gòu)的特殊性能有效地保持脊柱靈活性和機械穩(wěn)定性，但同時也因此結(jié)構(gòu)特殊性易引起椎間盤的疲勞和退變[3]。相關(guān)研究表明約有84%的人一生中存在脊柱退變性疾病，但目前對該類疾病整體和動態(tài)的發(fā)病機制認(rèn)識尚不清晰[4]?，F(xiàn)階段對椎間盤退行性疾病治療以保守措施和手術(shù)干預(yù)，僅能起到緩解癥狀，仍然影響患者后期生活和工作質(zhì)量。若早期能對椎間盤退行性病變進行診治，主動做好相關(guān)預(yù)防和干預(yù)措施，期望能盡可能避免和延緩病程的進展[5]。

1 椎間盤退變的始動因素

椎間盤作為人體最大的無血管組織，獲取營養(yǎng)物質(zhì)的重要途徑為軟骨終板的彌散作用，以新陳代謝作為表現(xiàn)形式[6]。當(dāng)椎間盤組織中乳酸含量偏高時，會促使局部組織出現(xiàn)低血供、低營養(yǎng)、低應(yīng)力刺激特點[7]。椎間盤退變的始動因素可能與營養(yǎng)和遺傳機制等因素相關(guān)。

1.1 營養(yǎng)機制

機體運轉(zhuǎn)作用因素之一為營養(yǎng)，營養(yǎng)物質(zhì)供給與器官正常運轉(zhuǎn)之間聯(lián)系緊密，并且作為維持椎間盤正常發(fā)展的重要因素，而椎間盤攝取營養(yǎng)主要是依靠滲透作用，攝取營養(yǎng)重要部位為纖維環(huán)和軟骨終板[8]。營養(yǎng)供給過程中纖維環(huán)為次要途徑，由于營養(yǎng)物質(zhì)分布以纖維環(huán)表面血管，并且通過擴散方式將營養(yǎng)物質(zhì)滲透至椎間盤內(nèi)，并集中于纖維環(huán)外層，濃度物質(zhì)攝取由外及內(nèi)逐漸下降，結(jié)果證實纖維環(huán)作為營養(yǎng)物質(zhì)供給重要途徑之一，但作用效果對內(nèi)層纖維環(huán)、髓核營養(yǎng)小。軟骨終板則為營養(yǎng)供給重要途徑，當(dāng)椎體內(nèi)部營養(yǎng)物質(zhì)通過軟骨終板進入椎間盤內(nèi)，能營養(yǎng)髓核和內(nèi)層纖維環(huán)[9]。髓核營養(yǎng)主要是依靠終板區(qū)域血管彌散作用，并且與軟骨終板血管相接處產(chǎn)生營養(yǎng)供給。Vergroesen 等[10]研究臨床各個不同年齡段軟骨終板血管分布結(jié)構(gòu)進行分析，結(jié)果證實終板中央位置血管分布粗而緊密，數(shù)目較多，周邊部位呈現(xiàn)細(xì)而稀疏，分布較少。造成營養(yǎng)成分吸收重要因素與終板滲透性、椎體骨髓腔隙、軟骨終板透明軟骨間、營養(yǎng)血管接觸面積相關(guān)。

1.2 遺傳機制

退行性病變發(fā)生與家族遺傳性疾病發(fā)生聯(lián)系緊密，遺傳因素對椎間盤退行性病變發(fā)生和發(fā)展具有重要的臨床意義[11]。Ma[12]臨床研究720 名同卵雙生和640 名異卵雙生雙胞胎進行頸椎和腰椎磁共振檢查及其椎間盤膨出評估，結(jié)果顯示其中約有75%的人群頸椎病變與遺傳基礎(chǔ)相關(guān)，且椎間盤退變嚴(yán)重程度、退變涉及節(jié)段均呈現(xiàn)出相應(yīng)遺傳基礎(chǔ)。同時，上述研究對納入對象一般資料進行研究，包括年齡、體重指數(shù)和職業(yè)等混合因素與頸椎間盤退變相關(guān)發(fā)病情況進行研究，結(jié)果提示引起該病重要因素與遺傳基礎(chǔ)聯(lián)系密切，而且遺傳因素促進椎間盤退行性病變早期發(fā)生。

2 椎間盤退變的中間環(huán)節(jié)

當(dāng)椎間盤退變發(fā)展至中期階段時，會造成椎間盤內(nèi)水含量明顯降低[13]。現(xiàn)階段認(rèn)為椎間盤退變發(fā)展至中期階段，與細(xì)胞衰老、細(xì)胞凋亡作為椎間盤細(xì)胞數(shù)量減少、力學(xué)結(jié)構(gòu)改變的重要因素之一[14]?；|(zhì)合成不平衡均提示椎間盤病變發(fā)生與椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)聯(lián)系密切，并且作為一個調(diào)控機制代謝酶系統(tǒng)存在[15]。由于椎間盤髓核中存在大量脊索細(xì)胞，當(dāng)達到一定數(shù)量時，會促進結(jié)締組織生長因子合成，并且髓核內(nèi)聚集蛋白多糖、透明質(zhì)酸酶基因表達作用，在椎間盤髓核調(diào)節(jié)、新陳代謝中發(fā)揮著重要作用[16]。因此，當(dāng)椎間盤髓核內(nèi)脊索細(xì)胞數(shù)量多少與椎間盤髓核病變聯(lián)系緊密。同時，椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)合成、分解代謝之間趨于動態(tài)平衡狀態(tài)時，能維持脊柱正常生物學(xué)行為，并且與細(xì)胞因子、生長因子、自分泌和旁分泌酶等聯(lián)系緊密[17]。

2.1 代謝機制

蛋白多糖合成是由多種長鏈氨基多糖相連接所構(gòu)成蛋白核心糖蛋白。并且在患者體內(nèi)由多種形式存在，同樣作為椎間盤機制形成重要因素。椎間盤蛋白多糖與關(guān)節(jié)軟骨蛋白多糖之間具有同質(zhì)性。當(dāng)含有核心蛋白和附著于其上硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素、糖胺多糖能通過透明質(zhì)素聚合，并與蛋白相連接使其穩(wěn)定，起到抗壓功能，從而機體內(nèi)退變椎間盤蛋白多糖含量得到明顯下降[18]。吳成愛等[19]研究對蛋白多糖缺乏嵌合體小鼠椎間盤組織進行光鏡、電鏡檢查，結(jié)果提示上述小鼠腰椎間盤中MMP-3 及明膠酶活性明顯上升，并且椎間盤組織存在一定病變，說明上述酶存在改變會引起椎間盤病變。O’Connell G D[20]研究中對臨床30例蛋白多糖缺乏的女性予以核磁共振檢查，結(jié)果提示患者椎間盤病變發(fā)生與MMP-3 細(xì)胞含量呈正比關(guān)系。

細(xì)胞外基質(zhì)降解與椎間盤退變聯(lián)系密切[21]。組織完整性破壞發(fā)生與椎間盤中金屬蛋白酶含量增加呈正相關(guān)。金屬蛋白酶能被多數(shù)椎間盤細(xì)胞表達，其能夠降解纖維膠原、明膠、蛋白聚糖及其纖連蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分，并且起到?jīng)Q定性作用[22]。年長者中金屬免疫細(xì)胞表達同樣強烈，對臨床年齡超過60 歲以上陽性細(xì)胞表達減少，在退變或突出椎間盤組織表達會相應(yīng)增加，特別為成簇細(xì)胞[23]。其他研究同樣報道金屬蛋白酶在退行性椎間盤中過度表達，在退變椎間盤中積累膠原碎片會相應(yīng)增加金屬蛋白酶含量[24]。

2.2 凋亡機制

椎間盤退變是因椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)降解引起細(xì)胞黏附功能減退，后續(xù)逐漸出現(xiàn)細(xì)胞凋亡[25]。細(xì)胞信號傳導(dǎo)在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用，細(xì)胞凋亡又對細(xì)胞外基質(zhì)功能產(chǎn)生改變，同時能儲存堿性成纖維細(xì)胞生長因子，約束細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，證實椎間盤代謝變化對椎間盤形態(tài)結(jié)構(gòu)改變起著一定影響作用，對局部細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、介導(dǎo)其他細(xì)胞因子具有重要作用[26]。有效改善椎間盤營養(yǎng)狀況、基質(zhì)降解，降低細(xì)胞凋亡速度，能維持椎間盤基本功能和細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定性，并延緩椎間盤退行性病變進展起著重要作用[27]。

2.3 免疫機制

引起椎間盤突出主要因素為椎間盤退行性病變，一旦椎間盤應(yīng)力改變，纖維環(huán)破裂，髓核突出或脫出，會造成脊髓、神經(jīng)根的壓迫，出現(xiàn)四肢疼痛、麻木和活動受限[28]。單純機械壓迫并不能完全解釋上述作用機制，部分研究認(rèn)為自身免疫在其中發(fā)揮著重要作用[29]。髓核作為一個最大無血管的封閉結(jié)構(gòu)，組織被纖維環(huán)包繞，出生以來與自體血循環(huán)隔絕，具備自身抗原性[30]。組織中II 型膠原、糖蛋白等封閉抗原一旦與血循環(huán)接觸，逐漸形成抗原抗體免疫復(fù)合物，激活補體，吸引炎性細(xì)胞聚集，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)[31]。正常椎間盤終板中彈性蛋白酶僅存在輕度活動，但椎間盤一旦出現(xiàn)病變時，退變椎間盤終板及髓核活性增加。Hou[32]研究認(rèn)為上述酶主要來自鄰近椎體的骨髓細(xì)胞，一旦退變終板、椎體分離或斷裂過后，會導(dǎo)致骨髓組織隨著血管從椎體侵入至髓核，造成骨髓與髓核之間親密接觸，當(dāng)骨髓細(xì)胞分泌出IL-1時，會相應(yīng)激活絲氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶，進一步加速髓核細(xì)胞的功能衰退。

2.4 炎癥機制

炎癥遞質(zhì)發(fā)生的重要細(xì)胞之一為肥大細(xì)胞，主要是通過將細(xì)胞顆粒中所含有組胺、5-羥色胺、嗜酸性粒細(xì)胞及其慢反應(yīng)物質(zhì)，相應(yīng)增強急性、慢性炎癥反應(yīng)。Zhu Qiaoqia 等[33]對臨床椎間盤慢性病變觀察中發(fā)現(xiàn)突出椎間盤組織僅含有少量肥大細(xì)胞浸潤，并且其浸潤局部位置與炎癥發(fā)展、感覺神經(jīng)及其退變性無明顯關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示肥大細(xì)胞與椎間盤退變無明顯關(guān)系。組胺、5-羥色胺作為臨床常見炎癥遞質(zhì)，作為局部組織炎性浸潤反應(yīng)的重要標(biāo)志物。早期炎癥發(fā)生階段是依靠微血管局部擴張、細(xì)靜脈通透性增加作為重要遞質(zhì)，同時兩者之間均為致痛物質(zhì)。Gullbrand，S.E.等[34]研究表明相比較正常椎間盤細(xì)胞，退變椎間盤細(xì)胞進行體外培養(yǎng)會產(chǎn)生更多化學(xué)因子，上述研究證實椎間盤退行性病變本身具有啟動、促進炎癥反應(yīng)的作用。一氧化氮在致炎中起著重要作用，一氧化氮自身與病理過程、生理、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等一系列有聯(lián)系，并且作為一種炎性遞質(zhì)其作用效果為雙重的，一方面能促進炎癥反應(yīng)，引起血管舒張，造成后期出現(xiàn)水腫、局部紅斑等癥狀，相應(yīng)增加炎性物質(zhì)滲出，起到激活前列腺素合成酶作用[35]。同時，一氧化氮能抑制血栓素、白細(xì)胞介素作用，從而起到抗炎作用[36]。相關(guān)研究表明高濃度一氧化氮會抑制多種線粒體電荷傳導(dǎo)系統(tǒng)及檸檬酸循環(huán)有關(guān)的酶，通過酶與硫鐵中心結(jié)合，能導(dǎo)致細(xì)胞鐵下降從而抑制線粒體呼吸，造成細(xì)胞損傷[37]。頸椎間盤退化發(fā)生與酸性環(huán)境有關(guān)，酸性環(huán)境會使一氧化氮細(xì)胞毒性發(fā)揮作用，加速椎間盤退化進程[38]。

3 椎間盤退變的結(jié)局

當(dāng)椎間盤退變逐漸發(fā)展至后期階段時，軟骨終板出現(xiàn)硬化，即出現(xiàn)終板炎表現(xiàn)[39]；髓核由整體結(jié)構(gòu)逐漸變?yōu)樗榱?，由?yīng)力分散均勻到逐漸出現(xiàn)應(yīng)力分散不均勻，由傳遞和吸收能量較強到逐漸減弱，髓核由膨出到突出，甚至脫出；纖維環(huán)由整體逐漸分層、松弛，彈性下降，部分?jǐn)嗔?，直至破裂；最后出現(xiàn)繼發(fā)性椎間孔狹窄、黃韌帶肥厚和皺褶、小關(guān)節(jié)退變、肥大和內(nèi)聚，以及椎間隙不穩(wěn)、椎管狹窄、神經(jīng)根受壓等一系列臨床癥狀和體征[40]。

隨著我國社會老齡化進程的不斷加劇，椎間盤退變性疾病患病人數(shù)逐年攀升，對該類疾病目前仍處于臨床被動的治療現(xiàn)狀，僅能起到緩解癥狀，無法有效的預(yù)防和延緩病變進程。對椎間盤退變性疾病的整體機制認(rèn)識尚不明晰，僅僅了解該類疾病與多種因素相互綜合引起，臨床研究多偏重于椎間盤退變性疾病發(fā)生后期的治療和康復(fù)，對該類疾病始動因素、中間環(huán)節(jié)及其結(jié)局的動態(tài)性認(rèn)識缺乏系統(tǒng)。本文側(cè)重對椎間盤退變整體發(fā)病機制進行探討，將來可早期主動對該類疾病預(yù)防和治療角度進行深入探索研究入手，期望起到降低發(fā)病率和延緩病程進展的最終理想防治目的。