李衛(wèi)華 郭子文 何慧清

【摘要】目的 研究重組人血小板生成素（rhTPO）治療成人難治性ITP（ITP）的療效及不良反應(yīng)。方法74例成人難治性ITP患者，隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組，各37例。對(duì)照組予以環(huán)孢素治療，治療組予以thTPO+環(huán)孢素治療。比較兩組臨床療效、血小板計(jì)數(shù)（PLT）的變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療組總有效率83.80高于對(duì)照組的59.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組治療后7、14、21、28 d的PLT分別為（14.8±8.4）、（85.9±54.9）、（76.5±57.5）、（71.5±39.9）×109/L，均高于對(duì)照組的（10.7±7.6）、（23.9±16.4）、（27.0±19.8）、（40.4±27.1）×109/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%（3/37），與對(duì)照組的2.7%（1/37）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論thTPO對(duì)成人難治性ITP有效、安全。

【關(guān)鍵詞】thTPO;難治性ITP;成人

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.16.058

ITP是成人中較常見的一種出血性疾病，主要是由于免疫介導(dǎo)致血小板破壞增多，以皮膚出血、瘀斑等為主要表現(xiàn)，患者的骨髓中發(fā)現(xiàn)巨核細(xì)胞成熟障礙，血小板減少。ITP一般首選激素治療，但部分患者病情反復(fù)，對(duì)激素治療無效或出現(xiàn)激素依賴，稱為難治性ITP，需要免疫抑制劑或脾切除治療。自從thTPO研制成功并逐步應(yīng)用于臨床后，主要應(yīng)用于成人ITP的二線治療[1]。本研究主要分析研究thTPO在難治性ITP中的治療效果及副作用，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 以本院2016年1月-2019年1月住院的74例難治性ITP患者為研究對(duì)象，其中男36例，女38例;年齡18-71歲，平均年齡（39.1±10.1）歲。所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組，各37例。治療組男17例，女20例;平均年齡（37.8±11.7）歲。對(duì)照組男19例，女18例;平均年齡（41.3±13.1）歲。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲;經(jīng)血液學(xué)檢查及骨髓檢查確診為ITP患者，PLT≤20×109/L;無心肺疾病或肝腎臟功能衰竭;無藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：曾以標(biāo)準(zhǔn)劑量或大劑量糖皮質(zhì)激素治療無效或反復(fù)的，不接受脾切除治療者，以及進(jìn)行脾切除治療無效或有效后復(fù)發(fā)者。

1.3方法 治療組入院后予以環(huán)孢素5mg（kg·d）+thTPO（商品名：特比澳，沈陽三生制藥股份有限公司）15000U皮下注射，1次/d，共14d，PLT升至100×109/L后根據(jù)PLT繼續(xù)予thTPO1-3次/周，15000U/次皮下注射維持治療。對(duì)照組予以環(huán)孢素5mg/（kg·d）治療。在用藥治療過程中如果PLT<20×109/L或患者出現(xiàn)嚴(yán)重出血?jiǎng)t予以輸注血小板。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)觀察兩組臨床療效、PLT變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：完全反應(yīng)（CR）：治療后PLT>100×109/L.出血癥狀消失;有效（R）：治療后PLT>30×109/L，并且是治療前PLT的2倍或以上，同時(shí)無出血表現(xiàn);無效fNR）：治療后PLT<30×109/L，或者PLT是治療前的2倍以內(nèi)或者有出血表現(xiàn);復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計(jì)數(shù)又再降至30×109/L以下或者低于治療前的2倍或者又再出血。總有效率=（CR+R）/總例數(shù)×100%。每周至少3次檢測(cè)血常規(guī)，如果PLT<10×109/L或升至300×109/L.則1次/d;每周對(duì)凝血功能、肝腎功能等進(jìn)行監(jiān)測(cè)。治療方案完成后每1-2周監(jiān)測(cè)血壓、血常規(guī)及生化。隨訪至停用thTP03個(gè)月。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x?+s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用X2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的療效比較治療組總有效率83.8%高于對(duì)照組的59.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組PLT比較 治療前，兩組PLT比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組治療后7、14、21、28 d的PLT分別為（14.8±8.4）、（85.9±54.9）、（76.5±57.5）、（71.5±39.9）×109/L，均高于對(duì)照組的（10.7±7.6）、（23.9±16.4）、（27.0±19.8）、（40.4±27.1）×109/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3兩組不良反應(yīng)比較 治療組轉(zhuǎn)氨酶輕度升高1例，予以護(hù)肝治療恢復(fù)正常;頭暈癥狀2例，未經(jīng)特殊治療可好轉(zhuǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%（3/37）。對(duì)照組轉(zhuǎn)氨酶中度升高1例，予以護(hù)肝治療恢復(fù)正常，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.7%（1/37）。兩組均無凝血功能障礙、過敏反應(yīng)及腎功能受損、血栓形成等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3討論

ITP是以出血為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。在成人治療中主要采取激素免疫抑制以及丙球封閉血小板抗體的治療方法，對(duì)于激素治療無效者采取脾切除、免疫抑制劑以及雄激素等的二線治療。但臨床上仍有11%-35%[3]為難治性ITP，這類患者對(duì)單純的免疫抑制劑治療效果欠佳，且副作用較多。隨著血小板受體激動(dòng)劑的推廣使用，在促進(jìn)血小板生成方面有了更大的治療空間。部分研究顯示，多數(shù)ITP患者的血清促血小板生成素水平并不增高，與正常人的血小板生成素（TPO）水平相接近，甚至比正常人水平略低，提示ITP的患者可能存在內(nèi)源性TPO的相對(duì)不足[4，5]。thTPO是第一代TPO受體激動(dòng)劑，主要作用機(jī)制是在于調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)，它是在中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞上經(jīng)過基因重組技術(shù)提純而成的全長(zhǎng)糖基化thTPO，與人體的內(nèi)源性TPO相似度較高。在國(guó)外的研究中證明thTPO在難治性ITP、造血干細(xì)胞移植、化療后的血小板減少等的治療中有一定的療效[6]。國(guó)內(nèi)外多個(gè)臨床研究[7-10]的報(bào)道認(rèn)為thTPO治療ITP能夠縮短血小板減少的時(shí)間，降低患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，有效率較高;而且thTPO與其他治療ITP的藥物合用，產(chǎn)生療效快并可維持血小板計(jì)數(shù)在較安全水平。張春青等[11]報(bào)道的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究觀察了thTPO對(duì)激素治療無效的ITP患者的療效中發(fā)現(xiàn)thTPO治療14d的有效率中觀察組明顯高于對(duì)照組。本研究環(huán)孢素聯(lián)合thTPO治療ITP結(jié)果顯示：治療組總有效率83.8%高于對(duì)照組的59.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組治療后7、14、21、28d的PLT均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為8.1%（3/37），與對(duì)照組的2.7%（1/37）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療組血小板達(dá)到高峰時(shí)間起效時(shí)間較對(duì)照組快，不良反應(yīng)少，與該報(bào)道相似。治療組應(yīng)用thTPO治療，血小板14d后達(dá)到最高峰，而對(duì)照組的血小板上升的時(shí)間則更晚，這與thTPO的作用機(jī)制相關(guān)。thTPO主要是促進(jìn)早期巨核細(xì)胞系祖細(xì)胞的分化和增殖，而巨核細(xì)胞從形成到產(chǎn)板需要5-8d的時(shí)間[11，12]，因此，thTPO促進(jìn)血小板上升并不是在短時(shí)間內(nèi)能可見療效。另外，由于thTPO通過其特異性受體MPL結(jié)合刺激血小板生成，主要通過巨核細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)來調(diào)節(jié)thTPO的血清水平。當(dāng)血小板下降時(shí)，血清中thTPO水平逐漸升高，而thTPO治療結(jié)束后，因?yàn)閮?nèi)源性血清thTPO水平還在升高，故仍能繼續(xù)刺激血小板的上升。

綜上所述，thTPO治療成人難治性ITP比傳統(tǒng)的免疫抑制劑起效快，療效佳且安全。但由于本研究樣本量偏少，可在下一步擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上進(jìn)一步深入研究。另外，難治性ITP患者在thTPO治療14d后血小板有所下降，在維持治療方面采用艾曲波帕等二代血小板受體激動(dòng)劑或環(huán)孢素等免疫抑制劑等可進(jìn)一步研究，為難治性ITP的有效治療提供更佳的治療方案。

參考文獻(xiàn)

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)第3版北京：科學(xué)出版社.2007：192-194.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)止血與血栓學(xué)組.成人ITP診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2016年版）.中華血液學(xué)雜志，2016. 37（2）：89-93.

[3]Provan D，Stasi R.Newland AC. et al.International consensusrepnrt on the investigation and management of primarv immunethromhorytopenia. Blood， 2010，115（1）： 168-186.

[4]廖小梅，唐雪梅，鄧承祺，等.血小板生成素和白細(xì)胞介素-11對(duì)慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜巨核細(xì)胞的影響.華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2001，32（5）：572-575.

[5]趙永強(qiáng)，上慶余，翟明，等.thTPO治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心臨床試驗(yàn).中華內(nèi)科雜志，2004.43（8）：608-610.

[6]Ikecla Y，Mivakawa Y.Development of thrombopoietin receptoragonista for cliniral use.J Throm and Haemost. 2009. 7（Suppl 1）：239-244.

[7]高然，曲藝，李艷.thTPO治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床觀察.山西醫(yī)藥雜志（下半月刊），2012. 41（7）：724-726.

[8]吳秋玲，何靜，陳燕，等.thTPO治療慢性難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床研究.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2004.33（3）：297-299.

[9]Borne AVD. Fohuan C，Oudenrijn SVD， et aL The potential roleof thromhopoietin in idiopathic thrombocytopenic purpura. Bloodreviews. 2002，16f（1）：57-59.

[10]王書杰，楊仁池，鄒萍，等rhTPO治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn).血栓與止血學(xué)，201O，15（4）：149-153.

[11]張春青，上琳，秦平，等.rhTPO治療特發(fā)性血小板減少性紫癜的臨床療效.山東大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2011，49（7）：117-119.

[12]夏震，陳瑜，杜欣，等.rhTPO治療急性白血病化療后血小板減少中華血液學(xué)雜志，2010，31（3）：l90.

[收稿日期：2020-01-07]

作者單位：528400 中山市人民醫(yī)院