劉紅霞，張 欣，白春雨，申思龍，楊 荷

0 引言

擴(kuò)張型心肌病是一種原因不明的以心臟擴(kuò)大為主要表現(xiàn)的心臟病，臨床主要表現(xiàn)為心力衰竭和心律失常[1]。隨著病情的進(jìn)展，擴(kuò)張型心肌病患者心力衰竭常逐漸加重，常規(guī)使用利尿藥、血管擴(kuò)張藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和正性肌力藥物等積極治療后，心力衰竭癥狀和體征常無明顯改善，反復(fù)發(fā)作[2]。米力農(nóng)是磷酸二酯酶抑制劑，兼有正性肌力作用和血管擴(kuò)張作用。其正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷(cAMP)濃度升高，細(xì)胞內(nèi)鈣增加，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加；其可直接作用于小動(dòng)脈，使血管擴(kuò)張，從而可降低心臟后負(fù)荷。本研究旨在對(duì)72例擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者在傳統(tǒng)治療的同時(shí)加用米力農(nóng)，觀察米力農(nóng)短期應(yīng)用的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組 病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①擴(kuò)張型心肌病[3]患者；②心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；③左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未完成相應(yīng)治療方案者；②排除Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯及惡性心律失常；③合并阻塞性肺病、支氣管哮喘；④嚴(yán)重肝腎功能損害；⑤使用免疫抑制劑者。將2018年9月至2019年5月在我院住院的擴(kuò)張型心肌病患者72例，采用隨機(jī)數(shù)字表法，分為2組：米力農(nóng)組和對(duì)照組。米力農(nóng)組36 例，男27例，女9例，年齡35～68 歲，平均年齡(42.5±12.7)歲，NYHA Ⅲ級(jí)32 例、Ⅳ級(jí)4例。對(duì)照組36例，男26例，女10例，年齡36～ 63歲，平均年齡(41.3±11.9)歲，NYHA Ⅲ級(jí)33例、Ⅳ級(jí)3例。兩組患者性別、年齡、NYHA分級(jí)等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 藥品與儀器 米力農(nóng)注射液，魯南貝特制藥有限公司；規(guī)格：5 ml∶5 mg；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H10970051。

1.3 治療方法 所有患者均給予ACEI或ARB、地高辛、利尿劑等常規(guī)治療，米力農(nóng)組在此基礎(chǔ)上給予米力農(nóng)治療。米力農(nóng)用法：0.5 μg/(kg·min)靜脈滴注，每天6～8 h，持續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療1周后分析兩組的以下指標(biāo)：超聲心動(dòng)圖[左室舒張末期內(nèi)徑(EDD)、射血分?jǐn)?shù)(EF)]、血清生化(NT-proBNP)和NYHA分級(jí)。

1.5 治療效果評(píng)價(jià) 根據(jù)心功能及體征情況進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[4]。有效：心功能改善至少1級(jí)，呼吸困難癥狀減輕，肺部濕啰音減少；顯效：心功能改善至少2級(jí)，呼吸困難、肺部濕啰音消失或顯著改善；無效：心功能和以上癥狀均無改善，甚至加重?？傆行?%)=(顯效+有效)/患者總數(shù)×100%。

1.6 不良反應(yīng) 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，用藥及反應(yīng)發(fā)生時(shí)間順序合理，停藥后反應(yīng)停止或迅速減輕或好轉(zhuǎn)，再次使用反應(yīng)再現(xiàn)并可能加重，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證，并已排除原疾病等其他因素影響。本試驗(yàn)主要觀察用藥期間心律失常、低血壓等不良事件的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效評(píng)價(jià) 米力農(nóng)治療組總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=4.74，P<0.05),見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

2.2 兩組治療前后LVEF、LVEDD及血清NT-proBNP的變化 治療1周后，米力農(nóng)治療組LVEF較治療前顯著改善(P<0.05),亦優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；米力農(nóng)治療組LVEDD較治療前無明顯變化(P>0.05)。米力農(nóng)治療組NT-proBNP水平明顯低于治療前(P<0.05)，亦顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后心功能比較

注：與治療前比較,*P<0.05,**P<0.01;與對(duì)照組比較,#P<0.05

2.3 安全性評(píng)價(jià) 觀察入選患者在治療期間心律失常、低血壓等發(fā)生情況，米力農(nóng)治療組有1例出現(xiàn)頻發(fā)室早，停藥數(shù)小時(shí)后消失，其余未見明顯異常。米力農(nóng)治療前后電解質(zhì)、肝腎功能、血常規(guī)均無明顯改變。

3 討論

擴(kuò)張型心肌病是一種以心臟擴(kuò)大和心肌收縮功能降低為特征的異質(zhì)性心肌病，是一種死亡率較高的疾病。2014年我國(guó)一項(xiàng)報(bào)道顯示，767例擴(kuò)張型心肌病患者隨訪52個(gè)月的死亡率為42.24%[5]。擴(kuò)張型心肌病隨著病程進(jìn)展到終末時(shí)，往往發(fā)展為難治性心衰[6]，臨床治療效果欠佳，導(dǎo)致患者反復(fù)住院，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。對(duì)于終末期擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者，短期靜脈應(yīng)用正性肌力藥物可增加心輸出量，升高血壓，緩解組織低灌注，維持重要臟器的功能[7]，是一項(xiàng)重要的治療手段。

米力農(nóng)為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，具有正性肌力作用和擴(kuò)血管作用。其正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶使心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增高[8-9]，cAMP作為第二信使激活依賴蛋白激酶，通過對(duì)心肌肌漿網(wǎng)上某些蛋白的磷酸化而改變細(xì)胞內(nèi)外鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)，使心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣池釋放鈣離子，升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，心肌收縮力加強(qiáng)，心排血量增加，繼而發(fā)揮正性肌力作用；米力農(nóng)的血管擴(kuò)張作用可能是直接作用于小動(dòng)脈所致，從而降低心臟后負(fù)荷，改善左心室功能，增加心臟指數(shù)。李穎慶等[10]研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)和洋地黃對(duì)難治性心力衰竭均有效，拓展了難治性心力衰竭的藥物治療選擇。

米力農(nóng)的用法多推薦先給予負(fù)荷劑量，再持續(xù)滴注給予維持劑量[11]。本研究沒有先給予負(fù)荷劑量，而是直接采用小劑量短期靜脈滴注的方式給藥，結(jié)果顯示，對(duì)于擴(kuò)張型心肌病心力衰竭患者，短期應(yīng)用米力農(nóng)后臨床癥狀可顯著改善，LVEF明顯提高。Baruch等[12]研究表明，無負(fù)荷量的米力農(nóng)0.5 μg/(kg·min)維持輸注30 min后血流動(dòng)力學(xué)明顯改善，持續(xù)輸注2 h后肺毛細(xì)血管楔壓與負(fù)荷量相似。多項(xiàng)研究表明,BNP或NT-proBNP是心力衰竭患者診斷和鑒別診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)估的重要生物標(biāo)志物[13-15]。本研究結(jié)果顯示，短期應(yīng)用小劑量米力農(nóng)治療后，NT-proBNP水平與治療前及對(duì)照組比較均有明顯降低，進(jìn)一步說明了米力農(nóng)治療的有效性。本研究中，我們嚴(yán)密觀察了入選患者用藥期間的心律失常及低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生情況，米力農(nóng)治療組有1例出現(xiàn)頻發(fā)室早的情況，停藥后數(shù)小時(shí)后消失，其余未見明顯異常。

綜上所述，擴(kuò)張型心肌病心衰患者短期應(yīng)用無負(fù)荷量的米力農(nóng)，可顯著改善患者臨床癥狀，且無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。下一步可考慮對(duì)經(jīng)米力農(nóng)治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪跟蹤，觀察其再住院情況，以了解米力農(nóng)是否可以改善患者預(yù)后。