董秀娟 張存 韓麗華 李清平

病例報(bào)告

病例1：29歲，孕2產(chǎn)0，平素月經(jīng)規(guī)律，7/28 d，1年前生化妊娠一次，因“成人斯蒂爾(Still)病史6年，停經(jīng)35周，不規(guī)律下腹痛18 h余”入院。6年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫在37.5～40 ℃之間，伴散在蕁麻疹，于北京協(xié)和醫(yī)院確診為成人Still病，一直服用甲潑尼松龍、環(huán)孢素A，孕前4月停用環(huán)孢素A，停經(jīng)2月余肝功檢查提示出現(xiàn)肝功異常：谷丙轉(zhuǎn)氨酶54 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶89 U/L，未做特殊處理。孕期自行將激素減量。現(xiàn)停經(jīng)35周，18+h前開(kāi)始出現(xiàn)不規(guī)律下腹痛，遂入院。無(wú)陰道流血流液，自覺(jué)胎動(dòng)良好。查體：體溫36.5℃，脈搏70次/分，呼吸17次/分，血壓118/70 mmHg，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹膨隆，符合孕周大小，無(wú)壓痛無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞18.59×109/L，C-反應(yīng)蛋白53.80 mg/L，尿素2.00 mmol/L，肌酐35.81 umol/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶637.70 U/L，乳酸脫氫酶484.70 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶612.70 U/L，直接膽紅素11.55 umol/L，堿性磷酸酶206.05 U/L；血常規(guī)結(jié)果提示白細(xì)胞18.59×109/L，產(chǎn)科彩超結(jié)果提示胎兒大小符合孕周，羊水指數(shù)7.5 cm，臍血流指標(biāo)測(cè)量：呈雙向血流頻譜，舒張期呈反向血流。胎兒頸部未見(jiàn)“U”型壓跡。胎兒腹腔、盆腔內(nèi)見(jiàn)大片無(wú)回聲，最深處約2 cm，見(jiàn)腸管漂浮。胎兒右側(cè)胸腔內(nèi)探及少量無(wú)回聲，最深處約0.5 cm。晚孕，單活胎(LOP)胎兒腹水胎兒右側(cè)胸腔少量積液胎兒臍血流呈雙向頻譜。入院診斷為：35周，孕2產(chǎn)0，左枕前位，先兆早產(chǎn)，成人Still病，胎兒胸腹腔積液，胎兒宮內(nèi)窘迫。入院胎心監(jiān)護(hù)提示：頻發(fā)晚期減速，急癥行剖宮產(chǎn)術(shù)，新生兒Apgar評(píng)分1分鐘為9分(皮膚顏色-1分)，5分鐘、10分鐘均為10分，體重2 480 g，轉(zhuǎn)新生兒科治療?；颊咝g(shù)后風(fēng)濕免疫科協(xié)助治療，丙種球蛋白靜滴，口服甲強(qiáng)龍、環(huán)孢素A 以及保肝治療。術(shù)后第六日門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶195.30 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶139 U/L，風(fēng)濕免疫科會(huì)診后考慮病情平穩(wěn)，遂拆線(xiàn)出院。出院后隨訪(fǎng)：出院后因影響母乳喂養(yǎng)自行停止應(yīng)用環(huán)孢素，手術(shù)后第八天出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.7 ℃，伴全身散發(fā)點(diǎn)狀紅色皮疹，雙手掌、面部可見(jiàn)蜘蛛痣，于本院風(fēng)濕科住院治療，化驗(yàn)結(jié)果提示血清鐵蛋白702.30 ng/mL，免疫功能五項(xiàng)：免疫球蛋白IgG 25.16 g/L，補(bǔ)體C 40.46 g/L，25-羥維生素D 36.00 ng/mL，血同型半胱氨酸9.30 umol/L，白細(xì)胞12.65 ×109/L，C-反應(yīng)蛋白53.51 mg/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶36.80 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶55.50 U/L，皮疹不符合原發(fā)病特點(diǎn)，考慮環(huán)孢素藥物過(guò)敏，停環(huán)孢素，改他克莫司控制病情，甲強(qiáng)龍加量靜脈沖擊治療，免疫抑制劑以及保肝治療，治療期間監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，治療15 d左右復(fù)查血清，鐵蛋白124.25 ng/mL，谷氨?；D(zhuǎn)移酶56.88 U/L，血沉12 mm/60 min，考慮病情平穩(wěn)后出院?；颊叱鲈汉蟀磿r(shí)吃藥，每月復(fù)診化驗(yàn)指標(biāo)大致正常。隨訪(fǎng)新生兒，新生兒于北京協(xié)和醫(yī)院就診，因綜合性肝炎(具體不詳)住院治療3個(gè)月左右治愈出院，現(xiàn)7月齡左右，情況良好。

病例2：31歲，孕3產(chǎn)1，行剖宮產(chǎn)術(shù)1次，因意外妊娠人工流產(chǎn)1次。13年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，伴散在皮疹，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院確診為成人Still病，給予激素治療后治愈，漸停藥，未長(zhǎng)期用藥。6年前剖宮產(chǎn)術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高約38.5 ℃，給予激素治療1月后治愈，漸停藥，未長(zhǎng)期用藥。該孕婦因停經(jīng)38+3周，瘢痕子宮，要求剖宮產(chǎn)入院。入院診斷：孕38+3周 孕3產(chǎn)1流1存1，右骶前位，瘢痕子宮，成人型Still病。查體：生命體征平穩(wěn)，心肺聽(tīng)診無(wú)異常，腹部膨隆，宮高、腹圍與孕周相符，胎心148次/分，四肢活動(dòng)自如。孕期平穩(wěn)，無(wú)發(fā)熱史，術(shù)前請(qǐng)風(fēng)濕免疫科會(huì)診，入院后化驗(yàn)結(jié)果白細(xì)胞15.16 ×109/L，C-反應(yīng)蛋白129.10 mg/L，血沉57 mm/60 min，血清鐵蛋白、免疫五項(xiàng)、抗核抗體及肝功無(wú)異常?；颊呤中g(shù)順利，新生兒狀態(tài)好。剖宮產(chǎn)術(shù)后第一日出現(xiàn)發(fā)熱，出現(xiàn)散在皮疹，體溫38.4 ℃，未超過(guò)38.5 ℃，復(fù)查白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.16 ×109/L，全血超敏C-反應(yīng)蛋白測(cè)定129.10 mg/L，血沉57.0 mm/60 min,風(fēng)濕科會(huì)診后給予口服甲潑尼龍片及抗生素治療，3 d后無(wú)發(fā)熱，術(shù)后6 d復(fù)查血常規(guī)及C-反應(yīng)蛋白正常，考慮病情平穩(wěn)，出院。繼續(xù)口服甲潑尼龍片治療，定期風(fēng)濕科復(fù)查。電話(huà)隨診新生兒及產(chǎn)婦狀態(tài)均良好。

討論

1.成人Still?。河址Q(chēng)變應(yīng)性亞敗血癥，該病由George Still于1897年首次報(bào)道，故被稱(chēng)為成人斯蒂爾病(Still′s disease)[1]。該病目前病因不明、發(fā)病機(jī)制尚不清楚。主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)高熱(體溫>39 ℃)，一過(guò)性皮損，關(guān)節(jié)痛/關(guān)節(jié)炎，淋巴結(jié)腫大或肝脾腫大，外周血白細(xì)胞總數(shù)升高及中性粒細(xì)胞比例升高，肝功能異常，另外也可出現(xiàn)漿膜炎、心包炎、間質(zhì)性肺炎或神經(jīng)系統(tǒng)受累。該病發(fā)病率極低，全世界范圍內(nèi)發(fā)病率1～10/100 萬(wàn)，主要發(fā)生于年輕人，16～35歲患者約占3/4，在亞洲人群中男女發(fā)病比例為1∶5，該病多認(rèn)為與感染因素包括細(xì)菌、病毒、肺炎支原體及肺炎衣原體等、遺傳因素(普遍且認(rèn)同度最高的一個(gè)基因位點(diǎn)為HLA-DRB1)及免疫因素有關(guān)[2]。Han等[3]研究認(rèn)為Still病的發(fā)生與吸煙、藥物濫用、手術(shù)、妊娠、輸血或飲食結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)，與家庭、種族、地理環(huán)境也無(wú)明顯相關(guān)性。

2. 成人Still病的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)。其主要標(biāo)準(zhǔn)包括①高熱(>39 ℃)持續(xù)超過(guò)1周；②關(guān)節(jié)痛超過(guò)2周；③外周血白細(xì)胞升高(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10 000/mL，中性粒細(xì)胞比例>80%)；④典型的一過(guò)性皮疹。次要標(biāo)準(zhǔn)有①咽痛；②淋巴結(jié)腫大和/或肝脾腫大；③肝功能異常④類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)和抗核抗體(ANA)陰性。滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)中的5條及以上，其中至少包含2條主要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[4]。

(2)美國(guó) Cush 標(biāo)準(zhǔn)[5]。必備條件包括①發(fā)熱≥39℃；②關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎；③類(lèi)風(fēng)濕因子<1∶80；④抗核抗體滴度<1∶100。另需具備下列任何2 項(xiàng)：①血WBC≥15×109/L；②皮疹；③胸膜炎或心包炎；④肝大、脾大或淋巴結(jié)腫大。

(3)Fautrel標(biāo)準(zhǔn)：主要指標(biāo)包括①發(fā)熱>39 ℃；②關(guān)節(jié)痛；③一過(guò)性紅斑；④咽炎；⑤多核白細(xì)胞分類(lèi)>80%；⑥糖化鐵蛋白<20%。次要標(biāo)準(zhǔn)包括①斑丘疹；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L。具備4條主要標(biāo)準(zhǔn)或者3條主要標(biāo)準(zhǔn)+2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[6]。

此疾病為排除性診斷，不可盲目套用分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，需重點(diǎn)排除感染，血液病、淋巴瘤。年齡偏大或偏小、病程太短、體溫不夠高、白細(xì)胞不高、鐵蛋白不高者不要輕易診斷。

研究表明成人Still病通常伴隨急性期炎癥指標(biāo)的異常,如C-反應(yīng)蛋白(C-reactiveprotein，CRP)、CRP血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)的升高及血清鐵蛋白升高等[7]。另有研究發(fā)現(xiàn)血清鐵蛋白升高可作為成人Still病的一個(gè)有意義的指標(biāo)，能提高診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性，并且與成人Still病的病情活動(dòng)度有關(guān)[8]。本文的兩例病例均是在別院確診為成人Still病，診斷標(biāo)準(zhǔn)不詳。但病例1中患者類(lèi)風(fēng)濕因子及抗核抗體陰性，血清鐵蛋白，白細(xì)胞及C-反應(yīng)蛋白均升高，肝功能異常，處于急性期。病例2患者每次發(fā)病治療后均能痊愈，術(shù)后免疫力較低時(shí)發(fā)作，發(fā)熱伴白細(xì)胞及C-反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白，血沉均升高。此兩例均排除感染、腫瘤、血液病及淋巴病，符合成人Still病的相關(guān)化驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，均處于急性發(fā)作期，由此可以說(shuō)明炎癥指標(biāo)及血清鐵蛋白升高有助于該病的診斷，減少了該病的誤診率，在臨床上可針對(duì)此類(lèi)患者在相關(guān)科室會(huì)診前行炎癥指標(biāo)及血清鐵蛋白的測(cè)定，加快診治過(guò)程。

3. 治療：成人Still病的治療藥物包括非甾體類(lèi)抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等。目前，糖皮質(zhì)激素仍是治療成人Still病最重要的藥物，僅少數(shù)的成人Still病患者可以單純應(yīng)用非甾體類(lèi)抗炎藥即可控制病情。單純成人Still病患者目前可選的治療藥物有IL-1 受體拮抗劑(阿那白滯素)、IL-1單克隆抗體-卡那單抗、重組人源化IL-6受體單克隆抗體(托珠單抗)、腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體(英夫利昔單抗)治療[2]。妊娠合并成人Still病的患者需要考慮胎兒的安全性，受用藥限制，目前的醫(yī)療技術(shù)來(lái)看，大多數(shù)情況下類(lèi)固醇激素治療是安全有效的首選方案，必要時(shí)靜脈注射免疫球蛋白。有研究表明有使用IL-1 拮抗劑(阿那白滯素)治療后成功分娩，胎兒無(wú)不良影響[9]。阿那白滯素可作為治療妊娠合并Still病的二線(xiàn)用藥。

4. 妊娠結(jié)局及終止時(shí)機(jī)：目前關(guān)于成人Still病和妊娠結(jié)局的相互影響尚有爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為，妊娠合并Still病不影響妊娠結(jié)局[10]，也有學(xué)者認(rèn)為妊娠可能導(dǎo)致妊娠合并Still病病情加重，終止妊娠也不能緩解病情[11]。本文病例1孕婦血象較高、肝酶升高加重，是否為妊娠導(dǎo)致或妊娠合并Still病導(dǎo)致病情加重具體不詳，有文獻(xiàn)表明妊娠合并Still病如孕期規(guī)范用藥，母嬰預(yù)后結(jié)局良好[2]，由此說(shuō)明孕期規(guī)范用藥有可能改善母嬰結(jié)局，但有待進(jìn)一步研究，需要在臨床過(guò)程中進(jìn)一步搜集孕期規(guī)范用藥的病例。病例2妊娠期間病情平穩(wěn)，產(chǎn)后癥狀及化驗(yàn)結(jié)果提示Still病發(fā)作，考慮手術(shù)后應(yīng)激所致，但Han認(rèn)為與手術(shù)無(wú)關(guān)[3]。此類(lèi)病例目前非常少，在以后的臨床工作中可考慮術(shù)前應(yīng)用激素療法，術(shù)后是否能避免復(fù)發(fā)。妊娠合并Still病患者終止妊娠時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)癥狀、有無(wú)并發(fā)癥及胎兒情況綜合考慮，盡量延長(zhǎng)孕周，如合并較為嚴(yán)重的并發(fā)癥如胎膜早破、胎盤(pán)早剝、胎兒生長(zhǎng)受限等，母體方面癥狀較重，必須通過(guò)手術(shù)減輕癥狀，需隨時(shí)提前終止妊娠；病情穩(wěn)定者妊娠足月或接近足月者，手術(shù)或者自然分娩，妊娠結(jié)局一般較好。

綜上所述，妊娠合并成人Still綜合征較罕見(jiàn)，是否能影響妊娠結(jié)局及妊娠是否能加重該病病情仍有待研究，治療方面無(wú)絕對(duì)的治療標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)驗(yàn)較少，但該病并非妊娠的禁忌，在病情穩(wěn)定后妊娠，孕期按時(shí)產(chǎn)檢，預(yù)后尚可較好。總之，孕期為確保母親及胎兒的健康，產(chǎn)科和風(fēng)濕免疫科密切合作，按時(shí)產(chǎn)檢，遵醫(yī)囑用藥，確保胎兒及母體安全，盡可能有最好的母嬰結(jié)局及預(yù)后。