陳馨薇

（四川省眉山市仁壽縣人民醫(yī)院 四川仁壽 620500）

癌癥的死亡率居高不下，缺乏一個理想的癌癥生物標(biāo)志物用于早期診斷是一個很大的原因。很多患者在確診時就已經(jīng)屬于晚期，從而降低了成功治療的概率。而惡性腫瘤的免疫治療方法則是一種非常有前景的方法，免疫治療解決了部分血液瘤以及實(shí)體瘤難以攻克的問題，對腫瘤整體治療有著一個重要的基礎(chǔ)作用。所以對惡性腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀與展望進(jìn)行分析，在臨床上有著重要的研究價值。

免疫檢查點(diǎn)療法現(xiàn)狀與展望

免疫檢查點(diǎn)療法是一類通過對T 細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)，從而提高抗腫瘤免疫反應(yīng)的治療方法。其中在免疫檢查療法的治療現(xiàn)狀上，細(xì)胞毒T 淋巴相關(guān)抗原4 和程序性死亡受體是最受關(guān)注的免疫檢查點(diǎn)。而在免疫檢查點(diǎn)療法的藥物應(yīng)用上，目前主要有用于治療惡性黑色素瘤患者的CTLA-4 單抗ipilimumab、表達(dá)PD-L1 的非小細(xì)胞肺癌患者的PD-1 阻斷性單抗pembrolizumab、治療惡性腎癌患者的靶向PD-1 的單抗nivolumab 以及治療晚期或者惡化患者的靶向PD-L1 的單抗atezolizumab。對于一些對常規(guī)化療沒有反應(yīng)的癌癥患者來說，這些藥物往往能夠收獲到一定的療效，所以有著重要的應(yīng)用作用。所以在未來的癌癥治療上，這些免疫檢查點(diǎn)藥物經(jīng)可能應(yīng)用于更多種癌癥類型的治療，并且也會有著其他不同免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的加入，總之有著可觀的治療前景。

雖然免疫檢查點(diǎn)療法在臨床上已經(jīng)取得了明顯的治療效果，但是仍有癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷劑沒有陽性反應(yīng)，并且也有癌癥患者因?yàn)楦弊饔玫拇嬖诙坏貌煌Ｖ故褂谩Ｃ庖邫z查點(diǎn)抑制劑的不良事件包括皮膚病、胃腸道、肝臟出血以及內(nèi)分泌紊亂事件，并且還會產(chǎn)生疲勞感，這些都會對免疫檢查點(diǎn)治療應(yīng)用產(chǎn)生非常大的影響。所以在未來免疫檢查點(diǎn)療法的應(yīng)用上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑需要對其進(jìn)行逃逸封鎖，并且免疫細(xì)胞還要有足夠強(qiáng)大的免疫能力，才能夠抑制腫瘤生長。

腫瘤疫苗

目前研究較多的腫瘤疫苗包括腫瘤細(xì)胞疫苗、以樹突狀細(xì)胞以及抗原疫苗為基礎(chǔ)的核酸疫苗、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)疫苗以及抗原疫苗。腫瘤疫苗在臨床上的應(yīng)用，關(guān)鍵地方就是要找到理想的腫瘤特異性抗原。以目前的研究現(xiàn)狀來看，應(yīng)用最成功的腫瘤疫苗就是子宮頸癌疫苗。這是由于子宮頸癌超過90%都是由人乳頭瘤病毒感染所導(dǎo)致的，所以存在著明確的腫瘤抗原。所以已經(jīng)有著預(yù)防子宮頸癌的疫苗，在臨床上得到了一定應(yīng)用。而樹突狀細(xì)胞疫苗，其原理就是通過使得腫瘤特異性T 淋巴細(xì)胞活化，從而對腫瘤進(jìn)行有效殺傷?？傊?，除了一些個別已經(jīng)上市的腫瘤疫苗，免疫治療中腫瘤疫苗的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用還有著很多的問題。比如有的患者在接種疫苗治療之前血液中就存在大量的抗原特異性T 細(xì)胞，而且有的經(jīng)過疫苗治療產(chǎn)生確定療效的患者，血液中抗原特異性T 細(xì)胞的比例反而很低，并且理想的腫瘤抗原尋找也是研究現(xiàn)狀中比較突出的問題。所以在未來的腫瘤疫苗研究上，還有著很多技術(shù)和理論上的困難，等待著去研究解決。

嵌合抗原受體T 細(xì)胞過繼免疫治療

嵌合抗原受體T 細(xì)胞療法，是使用患者個體自身的嵌合抗原體所修飾的T 細(xì)胞，來對惡性腫瘤進(jìn)行治療。嵌合抗原受體在臨床上的應(yīng)用，基礎(chǔ)設(shè)計(jì)包括腫瘤相關(guān)抗原結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞外鉸鏈區(qū)以及胞內(nèi)信號區(qū)。在嵌合抗原受體剛應(yīng)用的時候，對于實(shí)體瘤的效果并不是很明顯。后來經(jīng)過相關(guān)研究，在基礎(chǔ)設(shè)計(jì)上增加了共刺激受體的一個或兩個細(xì)胞內(nèi)的信號域，從而有效增加了相關(guān)細(xì)胞的細(xì)胞溶解能力，并且對細(xì)胞增殖功能和其他功能也有著比較明顯的增加。并且在目前的嵌合抗原受體T 細(xì)胞過繼免疫治療研究現(xiàn)狀上，能夠在增強(qiáng)T 細(xì)胞活化能力的同時，對患者的病毒感染以及代謝紊亂進(jìn)行改善，對于患者的其他自身免疫疾病也有著確切的治療作用。并且近些年來有研究人員對實(shí)體腫瘤的T 細(xì)胞也進(jìn)行了相關(guān)的測試，將開發(fā)的嵌合抗原受體放置在T 細(xì)胞上，并且修飾T 細(xì)胞響應(yīng)實(shí)體瘤抗原被激活，這種創(chuàng)新性的研究設(shè)計(jì)能夠?qū)┌Y自身的防御機(jī)制轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞攻擊的武器。可以看出，目前對嵌合抗原受體T 細(xì)胞過繼療法的研究，是一種革命性的腫瘤免疫療法，在對實(shí)體瘤的治療中有著不可替代的作用。

嵌合抗原受體T 細(xì)胞過繼免疫療法雖然給人們對抗惡性腫瘤提供了巨大的機(jī)會，但是癌癥復(fù)發(fā)并不少見，治愈率仍然非常有限。目前來看，在未來嵌合抗原受體T 細(xì)胞過繼免疫療法的研究展望上，需要做好相關(guān)的了解。以下內(nèi)容。需要在未來研究上對T 細(xì)胞受體和信號進(jìn)行透徹的了解，將這些受體細(xì)胞的結(jié)構(gòu)域能夠簡單地添加到嵌合抗原受體T 細(xì)胞中，也是研究的一個重要方向。最后對嵌合抗原受體T 細(xì)胞過繼免疫治療的應(yīng)用來說，活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡也是治療腫瘤的一個限制因素，能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞產(chǎn)生一種比較大的毒性。如何構(gòu)建抑制性信號，也是需要研究解決的問題。

綜上所述，惡性腫瘤免疫細(xì)胞療法作為惡性腫瘤比較新型的治療方法，需要在未來的臨床應(yīng)用研究上建立起個體化治療策略和相應(yīng)的免疫治療評價標(biāo)準(zhǔn)，相信經(jīng)過不斷地研究突破，腫瘤的免疫治療會成為腫瘤治療的重要措施。