王 佳，李丹瀅，葛衛(wèi)紅*

1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2 中國(guó)藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 211198

應(yīng)激性潰瘍 （stress ulcer，SU） 是指機(jī)體在各類嚴(yán)重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴(yán)重心理疾病等應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴(yán)重者可并發(fā)消化道出血穿孔，使原有疾病程度加重。美國(guó)藥劑師協(xié)會(huì)相繼于1999、2004、2007 年發(fā)布了用于指導(dǎo)ICU、外科、內(nèi)科患者應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防意見(jiàn)；中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布并更新的《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療-中國(guó)普通外科專家共識(shí)（2015 版）》、《應(yīng)激性潰瘍專家建議（2018 版）》，均闡明了SU 的病因、危險(xiǎn)因素、診斷、應(yīng)對(duì)措施等，并從使用指征、藥物選擇、給藥方案、停藥指征等方面進(jìn)行了相應(yīng)的規(guī)定，提出靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑使胃內(nèi)pH 快速升至4 以上以達(dá)到預(yù)防目的。由此可見(jiàn)，合理使用質(zhì)子泵抑制劑是預(yù)防應(yīng)激性潰瘍成功的關(guān)鍵。

1 應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制

目前應(yīng)激性潰瘍被廣泛接受的病理生理機(jī)制包括：在各種應(yīng)激狀態(tài)發(fā)生后①胃腸道黏膜在應(yīng)激狀態(tài)下局部發(fā)生微循環(huán)障礙，導(dǎo)致黏膜缺血，黏膜及上皮防御功能降低；②在發(fā)病早期胃酸、胃蛋白酶原等分泌增加，應(yīng)激狀態(tài)下的缺血可產(chǎn)生各類炎癥介質(zhì)，胃黏膜損傷因子作用增強(qiáng)；③應(yīng)激狀態(tài)出現(xiàn)后神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，下丘腦、室旁核和邊緣系統(tǒng)作為應(yīng)激的整合中樞，促進(jìn)甲狀腺素釋放激素、5-羥色胺、兒苯酚胺等中樞介質(zhì)參與并介導(dǎo)了SU 發(fā)生[1，2]。

SU 有著發(fā)病率低、死亡率高的特點(diǎn)。術(shù)后往往存在檢查禁忌，未能及時(shí)確診[3]。最新的臨床數(shù)據(jù)顯示，SU 的發(fā)生率為1%～8%，但受到原發(fā)病和合并癥的影響，死亡率可達(dá)50%～80%[1，3，4]。而接受SU 預(yù)防治療的ICU 患 者的出血風(fēng) 險(xiǎn)可降低約60%[5]。所以減少SU 的發(fā)生重在預(yù)防，早期應(yīng)用抑酸藥是預(yù)防SU 的有效方法。

2 質(zhì)子泵抑制劑對(duì)SU 的預(yù)防性應(yīng)用

PPI 的預(yù)防作用在國(guó)內(nèi)外指南和實(shí)證研究中得到印證。在美國(guó)藥劑師協(xié)會(huì)的預(yù)防意見(jiàn)中，提出PPI、H2RA 等均可作為預(yù)防藥物。2008 年美國(guó)東部創(chuàng)傷協(xié)會(huì)EAST 指南、2013 年《中國(guó)神經(jīng)外科重癥管理專家共識(shí)》、2017 年美國(guó)Orlando Regional Medical Center 指南都對(duì)危險(xiǎn)因素及預(yù)防使用PPI作出補(bǔ)充[6-8]。一項(xiàng)對(duì)6316 名冠狀動(dòng)脈搭橋患者的回顧性隊(duì)列研究顯示，預(yù)防性靜脈注射奧美拉唑可降低胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)[9]。相比于其他抗酸藥，PPI 可能具有更強(qiáng)大的預(yù)防作用。一項(xiàng)研究將進(jìn)行心臟手術(shù)的210 名患者分別給予胃黏膜保護(hù)劑、雷尼替丁、雷貝拉唑，結(jié)果表明，在出血性胃炎和活動(dòng)性潰瘍的發(fā)生率方面，雷貝拉唑均有明顯優(yōu)勢(shì)[10]。故PPI 以其能迅速升高pH 且不良反應(yīng)未明顯增加，被多個(gè)指南與共識(shí)推薦為預(yù)防SU 的首選藥物[1，3]。

PPI 在應(yīng)對(duì)藥物相關(guān)性潰瘍的作用也得到明確。2016 年ACC/AHA《冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療要點(diǎn)更新》提出，既往有消化道出血或具有高危消化道出血風(fēng)險(xiǎn)（老年人、服用華法林、激素或者非甾體抗炎藥、CKD、合并糖尿病、貧血等）者，應(yīng)服用PPIs[11]。2017 年美國(guó)胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)更新了臨床實(shí)踐建議，提出NSAIDs 潰瘍相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者如果長(zhǎng)期服用NSAIDs，應(yīng)同時(shí)服用PPI[12]。一項(xiàng)對(duì)104 例低劑量阿司匹林治療的患者分析的結(jié)果顯示，使用奧美拉唑后潰瘍/糜爛發(fā)生率明顯低于法莫替?。?.1% vs 30.6%）；分析還發(fā)現(xiàn)奧美拉唑組胃十二指腸潰瘍發(fā)生率更低（5.5% vs 20.4%）[13]。

3 質(zhì)子泵抑制劑的作用機(jī)制

PPI 為弱堿性苯并咪唑類化合物，入血后首先迅速轉(zhuǎn)運(yùn)至胃黏膜壁細(xì)胞，最后到達(dá)強(qiáng)酸性分泌小管和泡腔處，在酸作用下生成次磺酰胺等活性產(chǎn)物，后與H＋/K＋-ATP 酶α 亞基中的半胱氨酸殘基上的巰基、形成共價(jià)結(jié)合的二硫鍵，使H＋/K＋-ATP 酶不可逆性失活，達(dá)到抑制胃酸分泌的效果。自1987 年奧美拉唑問(wèn)世以來(lái)，蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑等在劑型開(kāi)發(fā)及適應(yīng)癥方面都取得了發(fā)展。注射劑、腸溶片、緩釋片等廣泛應(yīng)用于治療胃幽門螺桿菌感染，消化性潰瘍，胃食管反流病，預(yù)防和治療NSAIDs 相關(guān)性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍等。

由于其抑酸作用強(qiáng)、潰瘍治愈率高、耐受性較好，能較快達(dá)到胃內(nèi)pH 目標(biāo)，臨床應(yīng)用已遠(yuǎn)超過(guò)H2RA 等傳統(tǒng)抑酸藥[2]。

4 注射用質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

4.1 注射用質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用廣泛且處方金額大

據(jù)艾美仕的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在2016 年中國(guó)主流藥物市場(chǎng)銷售額排名中，PPI 僅次于抗生素和抗腫瘤藥物；2017 年P(guān)PI 國(guó)內(nèi)銷售額為188 億（注射劑162 億），自2017 年起，多省市將PPI 列為重點(diǎn)監(jiān)控藥物品種。2020 年奧美拉唑、艾司奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑注射劑也作為乙類醫(yī)保藥物進(jìn)入醫(yī)保目錄中[14]。國(guó)內(nèi)20 家綜合性醫(yī)院最新調(diào)查顯示，住院患者PPI 使用率為57.4%（其中注射劑占82.9%）；預(yù)防NSAIDs 相關(guān)潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、抗血小板藥物相關(guān)潰瘍的使用率分別為69.2%、52.3%、70.3%[15]。加拿大相關(guān)調(diào)查也顯示，2012 年泮托拉唑的年處方量高達(dá)1100 多萬(wàn)張，居于處方藥第五位，在總藥物費(fèi)用支出中，有2.4 億為PPI[16]。2015 年美國(guó)PPI 處方金額也高達(dá)118 億美元[17]。

4.2 注射用質(zhì)子泵抑制劑不合理應(yīng)用問(wèn)題多且集中

伴隨著PPI 廣泛的應(yīng)用，諸多問(wèn)題也開(kāi)始出現(xiàn)?！斗侵匕Y監(jiān)護(hù)病房住院病人的應(yīng)激性潰瘍預(yù)防（2007 版）》顯示，在非ICU 患者中有71%接受了過(guò)度治療；國(guó)際多中心研究表明，高達(dá)80%的ICU 患者接受了不恰當(dāng)?shù)膽?yīng)激性潰瘍的預(yù)防性治療，超過(guò)50%的非重癥患者也接受預(yù)防性治療[18，19]。國(guó)內(nèi)報(bào)道顯示，在使用PPI 的住院患者中，超過(guò)80%屬于預(yù)防性用藥，其中43.19%屬于無(wú)指征預(yù)防用藥[20，21]。黃瑾等[22]對(duì)265 例骨科手術(shù)患者統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，無(wú)指征使用PPI 人均支出增加1301.34元。上述不合理問(wèn)題主要發(fā)生在低風(fēng)險(xiǎn)或65 歲以下使用NSAIDs 而無(wú)危險(xiǎn)因素的患者，表現(xiàn)在用藥指征及療程不合理（見(jiàn)表1）[23-30]。同時(shí)，PPI 溶劑選擇、用法用量不合理、合并用藥等在臨床應(yīng)用中也時(shí)有發(fā)生。以上預(yù)防性應(yīng)用PPI 的不合理現(xiàn)象廣泛存在，在無(wú)明顯獲益的同時(shí)還會(huì)增加治療成本。

表1 2012～2019 年住院患者PPI 不合理用藥情況

4.3 質(zhì)子泵抑制劑不合理使用可能增加潛在風(fēng)險(xiǎn)

不合理使用PPI 會(huì)造成各器官系統(tǒng)的并發(fā)癥[31]。近年來(lái)一些潛在的不良反應(yīng)如營(yíng)養(yǎng)素缺乏、感染、骨質(zhì)疏松及骨折、高胃泌素血癥等備受關(guān)注[32]。

PPI 可能增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。Yang YX 等[33]對(duì)平均年齡77歲老人的調(diào)查顯示，使用PPI 后骨折的風(fēng)險(xiǎn)至少增加30%。對(duì)美國(guó)綜合性衛(wèi)生保健系統(tǒng)中33752 名髖部/股骨患者的病例對(duì)照研究表明，PPI 治療2 年后，在合并危險(xiǎn)因素（酗酒、關(guān)節(jié)炎、糖尿病、腎病、糖皮質(zhì)激素使用）的患者中，髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；以酗酒為例，風(fēng)險(xiǎn)增加16%[34]。

對(duì)PPI 引起胃腸道細(xì)菌過(guò)度繁殖也有廣泛研究。2013 ACG-GERD 指南指出，PPI 治療是難辨梭狀芽孢桿菌感染的危險(xiǎn)因素，在易感患者中應(yīng)用須小心[35]。Lo WK 等[36]探究表明，對(duì)肝硬化有腹水和針對(duì)性進(jìn)行抗生素預(yù)防使用的患者，小腸細(xì)菌過(guò)度繁殖風(fēng)險(xiǎn)增加至少2 倍。調(diào)查顯示，長(zhǎng)期使用PPI的患者發(fā)生彎曲桿菌、沙門氏菌、艱難梭菌等感染的風(fēng)險(xiǎn)至少增加2 倍[37，38]。隨訪隊(duì)列研究顯示風(fēng)險(xiǎn)增加，可能是由病理性細(xì)菌移位增強(qiáng)引起[39-42]。定量RT-PCR 對(duì)比PPI 處理后4周和8 周乳酸菌和鏈球菌，表明PPI 會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，與之前通過(guò)基因組學(xué)分析得到的結(jié)果相一致[43，44]。

除了潛在的不良反應(yīng)外，PPI 還常與其他藥物發(fā)生相互作用。酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼的溶解呈pH 依賴性，與PPI 合用可能導(dǎo)致吸收減少，生物利用度降低；CYP2C19 參與華法林的代謝，而PPI 對(duì)代謝酶CYP2C19 有抑制作用，因此PPI 可能會(huì)干擾華法林的代謝，增強(qiáng)其抗凝效果和出血風(fēng)險(xiǎn)，合用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)INR 和凝血酶原時(shí)間。在臨床應(yīng)用時(shí)須嚴(yán)格監(jiān)測(cè)相關(guān)藥物濃度的變化，并對(duì)劑量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整[45]。與常見(jiàn)藥物可能發(fā)生相互作用的機(jī)制見(jiàn)表2。

表2 PPI藥物相互作用及可能的機(jī)制[46]

4.4 尚存的爭(zhēng)議及挑戰(zhàn)

（1）對(duì)比國(guó)內(nèi)外應(yīng)激性潰瘍有關(guān)指南發(fā)現(xiàn)，指南多指導(dǎo)于ICU、外科手術(shù)患者。對(duì)非ICU 患者，PPI 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的研究及指南較少，獲益與風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步研究。

（2）應(yīng)激性潰瘍的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，不同危險(xiǎn)因素誘發(fā)的SU，是否采用統(tǒng)一方案，目前并沒(méi)有任何指南提及，這其中涉及患者的疾病狀態(tài)、合并用藥和手術(shù)情況。如何尋找最優(yōu)的給藥方案成為目前預(yù)防應(yīng)激性潰瘍亟待解決的問(wèn)題之一。

（3）國(guó)內(nèi)指南中的適用人群存在差異。國(guó)內(nèi)指導(dǎo)應(yīng)激性潰瘍的兩部指南 《應(yīng)激性黏膜病變預(yù)防與治療專家共識(shí)（2015 版）》（簡(jiǎn)稱為指南1）、《應(yīng)激性潰瘍防治專家建議（2018 版）》（簡(jiǎn)稱為指南2），分別針對(duì)外科手術(shù)患者和住院患者，在臨床應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)因指南的選擇而出現(xiàn)不合理用藥情況。

（4）國(guó)內(nèi)指南對(duì)危險(xiǎn)因素的界定有差異，主要表現(xiàn)在：

①燒傷面積都作為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素列出，但指南1 規(guī)定燒傷面積>35%，指南2 規(guī)定>30%；②持續(xù)一定天數(shù)的隱血陽(yáng)性均作為潛在危險(xiǎn)因素列出，指南1 規(guī)定>6 天，指南2 規(guī)定>3 天；③只有指南1 將男性高齡伴潰瘍史、長(zhǎng)期腸外營(yíng)養(yǎng)列為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，將灌注不足（敗血癥、休克等）列為潛在危險(xiǎn)因素；④只有指南2 將呼吸窘迫綜合征、心腦血管意外、心理應(yīng)激、灌注不足（敗血癥、休克等）作為嚴(yán)重危險(xiǎn)因素，將合用非甾體抗炎藥作為潛在的危險(xiǎn)因素。

不同患者使用PPI 的指征在國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)中的具體差異見(jiàn)表3。

表3 國(guó)內(nèi)外對(duì)于預(yù)防指征的差異對(duì)比

（5）國(guó)內(nèi)指南對(duì)給藥時(shí)機(jī)規(guī)定有差異。指南1 認(rèn)為在危險(xiǎn)因素出現(xiàn)后或復(fù)雜手術(shù)（＞3 h）圍手術(shù)期間可使用藥物。指南2 推薦在術(shù)前可以對(duì)可能發(fā)生應(yīng)激性潰瘍的患者預(yù)防性使用藥物。

5 討論

5.1目前對(duì)于應(yīng)激性潰瘍預(yù)防性使用PPI 的研究大多集中在危重癥患者中。對(duì)非重癥患者的預(yù)防應(yīng)用大多只在國(guó)內(nèi)指南或指導(dǎo)原則中提及，但相關(guān)指南和共識(shí)因臨床證據(jù)有限而質(zhì)量不高,需要進(jìn)一步采取循證醫(yī)學(xué)方法，納入高質(zhì)量的試驗(yàn)結(jié)果，按照標(biāo)準(zhǔn)化流程制定質(zhì)量更高、針對(duì)特定人群的臨床預(yù)防指南，規(guī)范應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防[49，50]。

5.2對(duì)于預(yù)防指征的危險(xiǎn)因素判定缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)國(guó)內(nèi)外指南進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，預(yù)防指征中的危險(xiǎn)因素的界定仍存在差異，例如，復(fù)雜手術(shù)類型、長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)、既往消化道出血史等，是否作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素；對(duì)不同疾病及基礎(chǔ)狀態(tài)的患者，不同醫(yī)生對(duì)患者存在的某些主觀判斷也會(huì)造成影響。將危險(xiǎn)因素量化或許可以解決這一問(wèn)題，如美國(guó)學(xué)者Herzig SJ等[51]在2013 年進(jìn)行了一項(xiàng)納入75723 例非重癥病人的大型隊(duì)列研究中，將眾多危險(xiǎn)因素進(jìn)行歸類評(píng)分。危險(xiǎn)因素包括：評(píng)分2 分的項(xiàng)目如年齡＞60 歲、男性、急性腎功能不全、肝臟疾?。ㄈ魏渭毙月愿尾?；肝移植病史等）、膿毒癥、預(yù)防性抗凝藥物（皮下注射普通肝素和≤60 mg·d-1依諾肝素）；評(píng)分3分的項(xiàng)目如凝血障礙（PLT＜50×109/L 或INR＞1.5 倍，或PPT＞2 倍正常值上限，或使用依諾肝素＞60 mg·d-1）、合并內(nèi)科疾病。將危險(xiǎn)因素量化后，＜7 分為低危，8～9 分為低中危，10～11 分為中高危，高危＞12 分，不同風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)可采取相應(yīng)的預(yù)防措施。

5.3對(duì)醫(yī)院調(diào)研結(jié)果發(fā)現(xiàn)，考慮到各PPI 自身的藥學(xué)特性，PPI 種類、劑型、給藥方式、療程、停藥時(shí)機(jī)也存在不合理使用情況。雖然各指南對(duì)PPI 種類未設(shè)限，但按照藥品說(shuō)明書(shū)來(lái)看，目前艾司奧美拉唑及奧美拉唑有預(yù)防SU 的明確適應(yīng)癥；各指南統(tǒng)一口服劑型優(yōu)先；療程與患者給藥、停藥時(shí)機(jī)有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外指南對(duì)不同患者給藥時(shí)機(jī)未統(tǒng)一明確，但普遍認(rèn)為解除高危因素或能耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可停用PPI。所以患者依照實(shí)際情況不同，給藥多集中在3～7 天，危重患者可延長(zhǎng)至14 天。

5.4合理應(yīng)用PPI 需要結(jié)合基因多態(tài)性和藥代、藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)考量。PPI 均經(jīng)過(guò)CYP2C19 代謝，不同PPI 與同功酶親和力不同，參與代謝的CYP2C19 比例及其代謝途徑也不盡相同。CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)5 種PPI 的影響差別大，奧美拉唑最大，艾司奧美拉唑最小。奧美拉唑是左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體的混合體，兩個(gè)異構(gòu)體活性相近，但R 型異構(gòu)體主要由CYP2C19 代謝，因此在藥效上存在較大的個(gè)體差異。與CYP2C19 快代謝人群相比，慢代謝人群的清除率降低、消除半衰期延長(zhǎng)、Cmax、AUC 增加，意味著到達(dá)胃壁細(xì)胞的藥物總量越多，藥物與質(zhì)子泵接觸概率越大，抑酸能力越強(qiáng)[52]。CYP2C19 基因多態(tài)性對(duì)PPI 的具體影響見(jiàn)表4。

表4 CYP2C19 基因多態(tài)性（快慢代謝）對(duì)PPI 的影響

另外，PPI 與風(fēng)險(xiǎn)藥物的相互作用通過(guò)以下途徑實(shí)現(xiàn)：一是通過(guò)抑酸作用影響酮康唑、伊曲康唑等藥物的吸收；二是通過(guò)代謝途徑影響華法林、氯吡格雷等經(jīng)CYP450 酶代謝的藥物。同樣也涉及到患者的基因多態(tài)性及藥物代謝特點(diǎn)。因此在預(yù)防用PPI 時(shí)需要合理把握用藥及停藥指征，權(quán)衡患者出現(xiàn)不良反應(yīng)及出血的風(fēng)險(xiǎn)。