張震，蔡琳，劉漢雄，周名綱，楊萌萌，巫文麗，彭佳，徐宇軍

作者單位：610000 四川省成都市，成都市第三人民醫(yī)院 心內(nèi)科（張震、蔡琳、劉漢雄、周名綱、楊萌萌、巫文麗）；四川省人民醫(yī)院 心血管超聲科及心功能科（彭佳）；四川大學(xué)華西醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科（徐宇軍）

1 臨床資料

患者女性，23 歲，以“反復(fù)暈厥13 年有余，突發(fā)意識(shí)障礙2 小時(shí)”于2014 年4 月入院。患者13 年前反復(fù)于運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)頭暈、氣促、出汗，繼之出現(xiàn)暈厥，約2～3 min 后自行蘇醒，每年發(fā)作2～3 次。發(fā)作時(shí)心電圖示：竇性心律，竇性停搏，交界性逸搏，ST 段下移及T 波倒置（圖1）。

入院前2 小時(shí)患者快速活動(dòng)后突發(fā)意識(shí)喪失，送急診科后呼吸、心跳已停止。即心肺復(fù)蘇和電除顫等治療后呼吸心跳恢復(fù)。

心電圖提示：心房顫動(dòng)心律，不完全性右束支阻滯，ST-T 非特異性改變；胸腹腔B 型超聲示：腹腔大量積液。超聲心動(dòng)圖示：雙心房增大，左、右心室不大，肺動(dòng)脈高壓[推測(cè)值約為41 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]，心臟收縮功能正常（圖2A～2D）。復(fù)查心臟超聲可見左心房頂部團(tuán)塊影，考慮血栓（圖2E）。行心臟磁共振成像（CMR）延遲顯像檢查可見雙心房增大，左心房?jī)?nèi)血栓，左心室內(nèi)膜延遲強(qiáng)化，考慮心肌纖維化。未見心包增厚或心包延遲強(qiáng)化、心肌致密化不全、心室肥厚或淀粉樣變性等表現(xiàn)，未出現(xiàn)吸氣末室間隔擺動(dòng)征象（圖3A～D）。

圖1 患者10 年前突發(fā)暈厥時(shí)心電圖所見

圖2 患者轉(zhuǎn)入心臟重癥監(jiān)護(hù)室后復(fù)查彩色多普勒超聲心動(dòng)圖所見

圖3 心臟磁共振成像T2 加權(quán)相顯示左心房血栓及左心室內(nèi)膜延遲強(qiáng)化

診斷考慮限制型心肌?。≧CM）。出院后長(zhǎng)期服用華法林，呋塞米、螺內(nèi)酯、倍他樂(lè)克緩釋片。出院后半年復(fù)查彩色多普勒超聲心動(dòng)圖（彩超）可見雙心房仍明顯增大，并肺動(dòng)脈高壓（推測(cè)值約為49 mmHg），左心室局限性心內(nèi)膜回聲增強(qiáng)?；颊呶丛俪霈F(xiàn)暈厥。

為進(jìn)一步明確病因診斷，7 個(gè)月后取患者外周血行全外顯子測(cè)序檢測(cè)。基因檢測(cè)提示肌鈣蛋白I3 基因發(fā)生突變（圖4）。該基因位于19 號(hào)染色體，突變類型為核酸缺失，可表示為c.505（E7）：缺失C，p.169，L＞Cfs8（表示該基因編碼的7 號(hào)外顯子上的505 位的C 堿基缺失，而使169 位的亮氨酸L 突變?yōu)榘腚装彼酑）。由于C 堿基的缺失造成框移突變，從突變氨基酸往后翻譯8 個(gè)氨基酸即終止蛋白質(zhì)翻譯，其產(chǎn)生多肽長(zhǎng)度和野生型肌鈣蛋白Ⅰ3 不同（野生型肌鈣蛋白Ⅰ3 蛋白質(zhì)共210 個(gè)氨基酸）。文獻(xiàn)報(bào)道過(guò)的其余和RCM 表型相關(guān)的可產(chǎn)生突變的基因都未在該患者基因序列中發(fā)現(xiàn)突變，包括α 心肌肌動(dòng)蛋白基因（α-Cardiac actin，ACTC1）、抗凋亡蛋白BAG3 基因（BCL2-associated athanogene 3，BAG3）、結(jié)蛋白基因（Desmin，DES）、α 半乳糖苷酶基因（α-Galactosidase，GLA）等。對(duì)其父母行彩超檢查未見異常，基因檢測(cè)未見異常，結(jié)合患者病史特點(diǎn)及輔助檢查，考慮該患者為肌鈣蛋白I3 基因突變相關(guān)的RCM。

2016 年底患者心力衰竭逐漸加重，反復(fù)出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)、交界性逸搏，規(guī)范治療效果不佳，最終死亡。

圖4 全外顯子測(cè)序示患者肌鈣蛋白I 3 基因編碼的7 號(hào)外顯子上的505 位的C 堿基缺失

2 討論

RCM 由心肌間質(zhì)纖維增生引起。其特征為心肌順應(yīng)性下降，舒張功能障礙，最終可導(dǎo)致心力衰竭[1-2]。RCM 約占心肌病的5%。超聲心動(dòng)圖對(duì)評(píng)估舒張功能障礙程度非常關(guān)鍵，結(jié)合CMR 對(duì)發(fā)現(xiàn)上述解剖特征和血流動(dòng)力學(xué)問(wèn)題必不可少[3-4]。

RCM 臨床診斷為排他性診斷，需除外肥厚型心肌病、瓣膜性心臟病、各種先天性心臟病和縮窄性心包炎等。RCM 與縮窄性心包炎有一定鑒別難度，超聲心動(dòng)圖和CMR 對(duì)兩者的鑒別意義較大[5]。彩超或CMR 檢查仍無(wú)法鑒別可考慮行基因檢測(cè)及心肌活檢[6]。

歐洲心臟病學(xué)會(huì)認(rèn)為，當(dāng)臨床難以明確診斷心肌病時(shí)，應(yīng)注重心肌病的病因診斷，針對(duì)病因進(jìn)行探索性治療[7]。據(jù)該種分類方法，RCM 可按照病因分為家族性（遺傳性）RCM 和繼發(fā)性RCM。家族性RCM 多以常染色體顯性遺傳為特征，患者攜帶各種已知或未知的遺傳突變。

本例患者臨床表現(xiàn)符合RCM 特征，且無(wú)其他伴發(fā)疾病導(dǎo)致繼發(fā)性心肌病的證據(jù)，臨床考慮家族性RCM。后期行全外顯子測(cè)序，除肌鈣蛋白Ⅰ3 外，已報(bào)道過(guò)和RCM 發(fā)病相關(guān)的可發(fā)生突變基因未在該患者基因序列中發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)。僅肌鈣蛋白Ⅰ3基因出現(xiàn)位于7 號(hào)外顯子的第505 位堿基缺失導(dǎo)致框移突變產(chǎn)生，考慮與該患者RCM 表型相關(guān)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，該種突變方式為世界范圍內(nèi)少見報(bào)道。經(jīng)PloyPhen-2 軟件預(yù)測(cè)，該種突變對(duì)蛋白質(zhì)的功能影響較大[8]。肌鈣蛋白Ⅰ3 基因突變已被證實(shí)與肥厚型心肌病、RCM 及擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病相關(guān)，且其為RCM 的最常見的產(chǎn)生致病突變的基因[9]。該基因突變相關(guān)的RCM 患者總體預(yù)后和其他基因突變所致的患者相比較未見有顯著差異報(bào)道，大多個(gè)案報(bào)道都表現(xiàn)為病情發(fā)展快，猝死風(fēng)險(xiǎn)高。2003 年，Mogensen 等[10]對(duì)一RCM 患者家族進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了多個(gè)位于肌鈣蛋白Ⅰ3 的錯(cuò)義突變（p.D190H、p.R192H、p.K1789E、p.R145W、p.A171T 等）。大量后續(xù)研究表明，這些突變會(huì)增加心肌細(xì)胞鈣離子敏感性、三磷酸腺苷（ATP）酶活性及基礎(chǔ)力水平。此時(shí)鈣離子從肌鈣蛋白C（TnC）上解離的速率減慢，最終使舒張期鈣離子局部濃度升高，心臟舒張障礙。鈣離子敏感性升高也使橫橋連接的總數(shù)增多及最大力增大，加重舒張功能障礙[11-13]。

Kostareva 等[14]對(duì)RCM 家族成員研究發(fā)現(xiàn)位于TNNI3 基因的一個(gè)核苷酸缺失突變，引起密碼子168 位的框移突變，使176 位的終止密碼子過(guò)早形成，造成心肌肌鈣蛋白I（cTnI）在C 末端57 個(gè)氨基酸缺失，使cTnI 的主要C 端部分截?cái)?，肌鈣蛋白-原肌球蛋白復(fù)合體的抑制效應(yīng)缺乏，最終心肌舒張受損。該突變類型和本例患者類似，突變部位相鄰，突變后形成的多肽長(zhǎng)度也大致相仿，由此推測(cè)兩者造成心肌舒張功能障礙的機(jī)制可能類似。本例患者家族中均無(wú)類似疾病，父母基因檢查正常，該患者的該位點(diǎn)的突變可能源于自體體細(xì)胞突變。