王昊，慕朝偉，豐雷，尹棟，朱成剛，劉帥，趙志勇，竇克非

冠狀動(dòng)脈慢性完全閉塞病變（CTO）是指冠狀動(dòng)脈完全閉塞，同時(shí)其閉塞時(shí)間大于3個(gè)月的病變。CTO 患者的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）一直是介入醫(yī)師所面臨的重要挑戰(zhàn)。文獻(xiàn)報(bào)道CTO 介入治療占全部PCI 術(shù)的10%以上[1-2]，同時(shí)CTO 介入治療較非CTO 介入治療更為復(fù)雜，需要更多的造影劑，更長(zhǎng)的射線曝光時(shí)間，并發(fā)癥發(fā)生率更高，手術(shù)成功率更低[3]，因此CTO 患者更傾向于接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）或藥物治療[4-5]。近年來，隨著手術(shù)器械的更新、技術(shù)的進(jìn)步和術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的積累，CTO介入治療的成功率得到了顯著提升[6-7]。然而，開通CTO 是否會(huì)給患者帶來遠(yuǎn)期的生存獲益，目前研究結(jié)果尚存在分歧[8-12]。本研究旨在探討CTO 介入治療成功與否對(duì)患者遠(yuǎn)期心血管事件預(yù)后的影響。

1 資料與方法

研究對(duì)象：連續(xù)納入自2013 年1 月至2013 年12 月于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院行冠狀動(dòng)脈介入治療的CTO 患者1 363 例。根據(jù)介入治療是否成功分為兩組：成功組（n=1 090）和失敗組（n=273）。其中CTO 定義為冠狀動(dòng)脈完全閉塞，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)前向TIMI 血流0 級(jí)，同時(shí)其閉塞時(shí)間大于3個(gè)月。CTO-PCI 成功定義為病變殘余狹窄小于30%，且TIMI 血流為3 級(jí)。

手術(shù)及數(shù)據(jù)采集：所有患者常規(guī)接受冠狀動(dòng)脈造影檢查，CTO-PCI 治療策略與操作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的心臟介入專家決定與進(jìn)行。收集兩組患者相關(guān)病史，基線資料，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，冠狀動(dòng)脈造影情況，PCI 術(shù)情況及術(shù)后用藥情況。對(duì)所有CTO 患者術(shù)后通過門診和電話進(jìn)行隨訪。

研究終點(diǎn)及診斷標(biāo)準(zhǔn):本研究主要終點(diǎn)為隨訪期間發(fā)生的主要不良心血管事件（MACE），包括全因死亡、心肌梗死和再次血運(yùn)重建。全因死亡包括任何原因造成的死亡。心肌梗死診斷依據(jù)第三版心肌梗死全球定義[13]。血運(yùn)重建為缺血癥狀或事件驅(qū)動(dòng)的對(duì)任一病變進(jìn)行的血運(yùn)重建治療，包括PCI 和CABG。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較；分類變量用計(jì)數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。通過Kaplan-Meier 法估測(cè)并繪制生存曲線，并通過Log-rank 法比較兩組曲線之間的差異。采用Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型檢測(cè)終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。假設(shè)檢驗(yàn)均為雙邊，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基線資料（表1）

共納入1 363 例CTO-PCI 患者，其中成功組1 090 例（79.97%），失敗組273 例（20.03%）。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，失敗組患者中吸煙的比例更高（68.1% vs 60.6%，P=0.023），既往曾行PCI 術(shù)的患者更多（28.2%vs 22.2%，P=0.036），其他臨床基線資料在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入治療情況（表2）

與成功組相比，失敗組中右冠狀動(dòng)脈CTO 更常見（57.1% vs 44.0%，P=0.000），迂曲病變（70.7%vs 60.9%，P=0.003）和中、重度鈣化病變（30.0% vs 21.2%，P=0.002）的比例更高。

2.3 兩組患者隨訪結(jié)果比較（圖1）

本研究平均隨訪時(shí)間為29 個(gè)月。Kaplan-Meire生存曲線顯示兩組患者無MACE 累積生存率和無再次血運(yùn)重建累積生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成功組患者隨訪期間MACE 發(fā)生率（14.6% vs 23.1%，P=0.000）和再次血運(yùn)重建發(fā)生率（12.0% vs 22.3%，P=0.000）明顯低于失敗組，而全因死亡發(fā)生率（2.3%vs 0.7%，P=0.112）和心肌梗死發(fā)生率（1.3% vs 1.1%，P=0.796）兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者臨床基線資料比較[例（%）]

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及介入治療情況比較[例（%）]

圖1 CTO-PCI 成功組和失敗組Kaplan-Meire 生存曲線比較

為排除相關(guān)因素的影響，我們將年齡，性別，吸煙史，糖尿病，高血壓，高脂血癥，陳舊性心肌梗死，既往PCI 病史，既往CABG 病史，射血分?jǐn)?shù)，肌酐清除率，病變血管，術(shù)前SYNTAX 評(píng)分，參考血管直徑，閉塞段≥20 mm，是否迂曲，中、重度成角病變，中、重度鈣化病變，是否支架內(nèi)，是否位于開口等因素作為協(xié)變量納入多因素 Cox 分析，結(jié)果顯示CTO 介入治療成功仍然可以減少術(shù)后MACE（HR=0.661，95%CI:0.488～0.894，P=0.007）和再次血運(yùn)重建（HR=0.638，95%CI:0.455～0.895，P=0.009）的發(fā)生率（表3）。

表3 隨訪期間兩組患者M(jìn)ACE 事件比較[例（%）]

雖然成功開通CTO 病變血管與術(shù)后MACE 減少顯著相關(guān)，但在成功組的患者中，不同的靶血管病變（左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈）并未對(duì)MACE 產(chǎn)生影響（圖2）。

另外，針對(duì)不同的靶血管病變，我們分別將成功組與失敗組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，當(dāng)靶血管病變?yōu)樽笄敖抵Щ蛴夜跔顒?dòng)脈時(shí)，與失敗組比較，成功組MACE 顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05～0.01）；當(dāng)靶血管病變?yōu)樽蠡匦r(shí)，成功組和失敗組的MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.942）（圖3）。

圖2 成功開通不同靶血管Kaplan-Meire 生存曲線的比較

圖3 不同靶血管CTO 成功組和失敗組Kaplan-Meire 生存曲線比較

3 討論

本研究為連續(xù)入組的單中心觀察性隊(duì)列研究，共入選1 363 例行PCI 治療的CTO 患者，PCI 成功率為79.97%，隨訪平均時(shí)間29 個(gè)月。本研究顯示：成功的冠狀動(dòng)脈CTO 介入治療可以減少患者遠(yuǎn)期MACE 的發(fā)生率。這其中，CTO-PCI 成功減少了患者再次血運(yùn)重建的需要，而未能減少全因死亡和心肌梗死的發(fā)生率。另外，左前降支或右冠狀動(dòng)脈CTO-PCI 成功可減少M(fèi)ACE，而在左回旋支中兩組MACE 發(fā)生率相當(dāng)。

近年來，由于缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究，人們對(duì)開通CTO 病變是否能改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后爭(zhēng)論不休。早期研究表明，成功的開通CTO 病變可以改善心臟左心室收縮功能，減輕患者心絞痛癥狀，增加活動(dòng)耐量，以及降低遠(yuǎn)期CABG 的需要[14-16]。近期，一項(xiàng)納入2005～2015 年間倫敦多個(gè)心臟中心共5 496 例CTO-PCI 的研究表明[8]，CTO-PCI 失敗相比成功會(huì)增加長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)約1 倍（16.8% vs 8.86%，P＜0.0001）。另一項(xiàng)研究[9]納入了單中心283 例CTO-PCI 的患者，在中位隨訪時(shí)間66 個(gè)月后，CTO-PCI 成功相比失敗可以降低MACE 發(fā)生率約一半（HR=0.423，95%CI：0.243～0.739，P=0.002），這種差異在左前降支CTO 中最為顯著。而一項(xiàng)對(duì)既往25 個(gè)研究進(jìn)行的薈萃分析[12]也顯示，CTO-PCI成功可以降低患者的死亡率（OR=0.52）、心絞痛癥狀（OR=0.38）和卒中風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.72），而且隨后需行CABG 的患者也減少（OR=0.18）。

亦有研究認(rèn)為CTO-PCI 成功并不能改善患者遠(yuǎn)期生存率。Jaguszewski 等[10]觀察了1 110 例接受PCI 治療的單支CTO 患者，隨訪3 年，結(jié)果PCI 成功組和失敗組在全因死亡，心原性死亡，心肌梗死和再次血運(yùn)重建等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee 等[11]觀察了1 173 例CTO 患者，PCI 成功率87.6%，平均隨訪4.6 年。盡管CTO-PCI 成功組CABG 顯著低于失敗組，但兩組全因死亡和心肌梗死差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我們的研究雖然觀察到成功的CTO-PCI 治療可以減少術(shù)后遠(yuǎn)期的MACE 風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.661，95%CI:0.488～0.894，P=0.007），但這種影響主要來自于其減少了患者再次血運(yùn)重建的需要（HR=0.638，95%CI:0.455～0.895，P=0.009）。在CTO-PCI 失敗組中，22.3%的患者在隨訪期間需要再次血運(yùn)重建，其中部分患者接受了CABG 治療。而我們的研究也顯示對(duì)于CTO-PCI 成功未能改善硬終點(diǎn)，包括全因死亡和心肌梗死的發(fā)生率。其原因可能包括：（1）CTO-PCI 失敗后部分患者接受擇期CABG 或再次嘗試PCI 成功，最終完成血運(yùn)重建，因此將這部分患者歸入失敗組會(huì)低估首次PCI 成功的遠(yuǎn)期獲益。（2）本研究在行CTO 介入治療前并未對(duì)患者進(jìn)行心肌核素顯像或心臟核磁等檢查以評(píng)估心肌缺血范圍及存活心肌情況，而閉塞血管供血區(qū)域的缺血程度及存活心肌情況可能直接影響血管開通后患者的獲益。（3）本研究全因死亡和心肌梗死的事件發(fā)生率偏低，可能需要更大的樣本量來比較遠(yuǎn)期生存率。

盡管多數(shù)研究認(rèn)為成功的PCI 治療改善CTO患者預(yù)后，但目前仍缺乏隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)因果關(guān)系。迄今為止，有3 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了優(yōu)化藥物治療（OMT）和PCI 對(duì)CTO 患者預(yù)后的影響。EXPLORE 試驗(yàn)[17]納入了302 例ST 段抬高型心肌梗死患者，這些患者的非罪犯血管存在CTO。將患者隨機(jī)分配至PCI 組與OMT 組，結(jié)果顯示在MACE和心功能改善方面兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DECISION-CTO 試驗(yàn)[18]由于患者入選進(jìn)度緩慢而提前終止，最終僅納入了834 例CTO 患者，隨機(jī)分為CTO-PCI 組與OMT 組。接近20%的OMT組患者跨組到了PCI 組。在隨訪3 年后，臨床主要終點(diǎn)（死亡、心肌梗死、卒中、靶血管再血管治療）在OMT 組中為19%，而在CTO-PCI 組中為21.4%，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EURO-CTO 試驗(yàn)[19]同樣由于患者入選緩慢而中止，研究人員將396 例CTO患者按2:1 隨機(jī)分配至PCI 組或OMT 組。與OMT相比，接受PCI 的患者在心絞痛發(fā)作和生活質(zhì)量方面有明顯改善，但12 個(gè)月時(shí)，兩組的MACE 率相似。

本研究尚存在一定局限性。首先，本研究為單中心觀察性研究，不可避免的存在選擇性偏倚，故得出的結(jié)果仍有待大規(guī)模、多中心的前瞻性研究證實(shí)。其次，失敗組患者相對(duì)偏少，以及死亡及心肌梗死事件的發(fā)生率偏低，可能需要更大的樣本量來進(jìn)行比較。再次，由于CTO-PCI 技術(shù)發(fā)展迅速，同時(shí)隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的增多，手術(shù)成功率不斷提高，當(dāng)時(shí)的技術(shù)水平也許不能完全反映目前CTO-PCI治療的現(xiàn)狀。最后，本研究在行CTO 介入治療前并未對(duì)患者進(jìn)行心肌核素顯像或心臟核磁成像等檢查，而充分評(píng)估閉塞血管供血區(qū)域的缺血及存活心肌情況，有助于篩選出真正可以從CTO-PCI 治療中獲益的患者。

本研究表明，成功的冠狀動(dòng)脈CTO 介入治療可以減少患者遠(yuǎn)期MACE 的發(fā)生率。其主要減少了患者再次血運(yùn)重建的需要，而在全因死亡和心肌梗死方面，成功組和失敗組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。