彭 菁 焦方舟 李 汛 楊 凡 王魯文

武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科 (湖北 武漢， 430060)

近年來(lái)，針對(duì)可能發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的高危人群實(shí)施腫瘤監(jiān)控和篩查，使HCC的早期診斷得以實(shí)現(xiàn)。血清甲胎蛋白(AFP)作為HCC的一種經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物已在臨床上廣泛應(yīng)用。然而，它的敏感性和特異性仍不夠理想，多種非惡性肝病，如急性、慢性肝炎和肝硬化，也可導(dǎo)致AFP增高[1]。血清異常凝血酶原(PIVKA-Ⅱ)是維生素K缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ血清水平升高與HCC密切相關(guān)，可作為另一種敏感的腫瘤標(biāo)志物[2]。本研究通過(guò)檢測(cè)HCC患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平，探討其在HCC中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年11月至2018年5月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院感染科收治的肝病患者90例，其中HCC患者30例(HCC組)，肝硬化患者30例(肝硬化組)，慢加急性肝衰竭患者30例(慢加急性肝衰竭組)。HCC患者均經(jīng)病理組織學(xué)或CT或MRI確診，且未行肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、肝臟外科切除等相關(guān)治療。肝硬化患者均排除HCC的存在。慢加急性肝衰竭的診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組制定的《肝衰竭診治指南(2012年版)》標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除所有近期服用華法林抗凝劑和維生素K等藥物的患者；②排除合并高血壓、冠心病以及嚴(yán)重腎功能不全的患者；③排除意識(shí)、溝通交流及智力障礙的患者。

1.2 方法 采集所有患者的清晨空腹血5 ml，3 h內(nèi)送檢。PIVKA-Ⅱ的檢測(cè)采用日本富士G1200化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，嚴(yán)格按照儀器和試劑說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作(參考值范圍為<40 mAU /ml)；AFP的檢測(cè)采用CentaurXP全自動(dòng)免疫分析儀(參考值范圍為<8.1 ng /ml)。應(yīng)用受試者工作特征曲線(ROC)評(píng)價(jià)PIVKA-Ⅱ和AFP在HCC診斷中的臨床價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料 HCC組患者30例，男21例，女9例；年齡(58.33±8.75)歲。慢加急性肝衰竭組患者30例，男22例，女8例；年齡(54.43±6.22)歲。肝硬化組患者30例，男18例，女12例；年齡(57.73±8.16)歲。3組患者在一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 3組患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP的檢測(cè)結(jié)果 各組患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP的水平均不符合正態(tài)分布，故各組結(jié)果采用中位數(shù)P50(P25，P75)表示。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各組患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平比較

與HCC組比較，*P<0.01

2.3 PIVKA-Ⅱ和AFP對(duì)HCC的診斷價(jià)值評(píng)價(jià) 通過(guò)SPSS軟件做ROC曲線圖(見(jiàn)圖1)。曲線下面積(AUC)反映指標(biāo)的診斷效能，AUC越接近于1表明診斷效果越好。PIVKA-Ⅱ和AFP診斷HCC的AUC分別為0.953和0.838。為了獲得最佳的敏感性和特異性，將約登指數(shù)值(敏感性+特異性-1)最大的點(diǎn)作為臨界點(diǎn)。計(jì)算得到PIVKA-Ⅱ和AFP的最大約登指數(shù)分別為0.833和0.617。ROC曲線中PIVKA-Ⅱ和AFP的最佳截點(diǎn)值分別為129.50mAU /ml和231.65ng/ml。此時(shí)，PIVKA-Ⅱ和AFP的敏感性分別為90.00%和70.00%。PIVKA-Ⅱ和AFP的特異性分別為93.30%和91.70%。

圖1 PIVKA-Ⅱ和AFP診斷HCC的ROC曲線圖

2.4 各組患者的PIVKA-Ⅱ和AFP的相關(guān)性分析 運(yùn)用散點(diǎn)圖和Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示在HCC組患者中，PIVKA-Ⅱ和AFP分別獨(dú)立升高，兩者無(wú)相關(guān)性(R=-0.090，P=0.636)(見(jiàn)圖2A)；慢加急性肝衰竭組患者的PIVKA-Ⅱ和AFP無(wú)相關(guān)性(R=-0.247，P=0.188)(見(jiàn)圖2B)；肝硬化組患者的PIVKA-Ⅱ和AFP無(wú)相關(guān)性(R=-0.199，P=0.530)(見(jiàn)圖2C)。

A:HCC組

B.慢加急性肝衰竭組

C.肝硬化組

3 討論

我國(guó)是病毒性肝炎高發(fā)區(qū)域，HCC的發(fā)生率及死亡率均較高。2010年，平均每100 000人就有29例發(fā)生HCC，每100 000人就有28.1死于HCC[4]。HCC是最常見(jiàn)的原發(fā)性肝癌。美國(guó)HCC的5年生存率不足12%[5]。HCC發(fā)病隱匿，疾病早期缺乏典型臨床癥狀，很多患者就診時(shí)已處于晚期階段，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除和肝移植治療。因此，早期診斷是提高HCC生存率的關(guān)鍵。正常生理情況下，AFP是目前診斷HCC的常用標(biāo)志物。HCC中AFP 20 ng/ml的血漿濃度通常被用作人體病理閾值，AFP超過(guò)400ng /ml通常被認(rèn)為是診斷HCC的可靠指標(biāo)[6]。最近的研究分析表明，AFP作為HCC的腫瘤標(biāo)志物缺乏足夠的敏感性和特異性。研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)40%的HCC患者血清AFP水平是正常的，尤其是HCC早期階段，表明AFP診斷HCC的敏感性不足。除HCC患者有異常的AFP水平，慢性肝炎、肝硬化患者可見(jiàn)異常升高的AFP水平[7]。有研究報(bào)道，非精原細(xì)胞瘤型睪丸腫瘤患者可出現(xiàn)高血漿濃度AFP。表明AFP的診斷HCC的特異性未達(dá)到令人滿意的效果。

大量研究發(fā)現(xiàn)，PIVKA-Ⅱ的產(chǎn)生與HCC密切相關(guān)，但具體的發(fā)生機(jī)制尚未明了。研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者腫瘤組織每個(gè)內(nèi)源性微粒體凝血酶原前體的單位中γ-谷氨?；然傅幕钚暂^非HCC肝組織降低[8]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在HCC患者的癌組織中維生素K水平明顯低于非癌組織中[9]。這些研究表明，HCC患者血清PIVKA-Ⅱ水平升高的機(jī)制可能與異常γ-谷氨?；然傅幕钚约熬植堪┙M織中的維生素K缺乏相關(guān)。

本研究檢測(cè)30例HCC患者和60例非HCC患者血清PIVKA-Ⅱ和AFP水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HCC患者PIVKA-Ⅱ和AFP水平顯著高于肝硬化和慢加急性肝衰竭患者。通過(guò)ROC曲線評(píng)價(jià)PIVKA-Ⅱ和AFP在診斷HCC中的臨床價(jià)值，結(jié)果顯示，PIVKA-Ⅱ診斷HCC的敏感性和特異性分別為90.00%、93.30%，而AFP敏感性和特異性分別為70.00%、91.70%，提示PIVKA-Ⅱ診斷HCC的敏感性、特異性均優(yōu)于AFP。本研究還通過(guò)散點(diǎn)圖和Spearman相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)PIVKA-Ⅱ和AFP間無(wú)相關(guān)性。這表明，PIVKA-Ⅱ和AFP檢測(cè)可聯(lián)合檢查用于HCC的早期篩查。