徐 靜 高學(xué)武 李莎莎 王金玲 李風(fēng)成 姜 寧 譚 林

安徽省阜陽市第二人民醫(yī)院肝臟病科 (安徽 阜陽， 236000)

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是指HBsAg和(或)HBV DNA陽性6個月以上[1]。慢性HBV感染者有進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化，甚至肝細(xì)胞癌的風(fēng)險[2]。明確肝纖維化的程度對評估慢性HBV感染者疾病進(jìn)展和預(yù)后至關(guān)重要，尤其是決定哪些患者需抗病毒治療[3]。目前評估肝纖維化程度的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是肝組織活檢，但是因其有創(chuàng)、檢查費(fèi)用偏高、有一定的并發(fā)癥且不能動態(tài)隨訪，臨床廣泛應(yīng)用受限[4，5]。無創(chuàng)肝纖維化診斷模型可反映整個肝臟的狀態(tài)，具有檢查方便、容易計算、可重復(fù)等優(yōu)點，適于在基層醫(yī)院推廣使用。因此建立診斷價值較好的無創(chuàng)肝纖維化診斷模型是近年肝纖維領(lǐng)域的研究熱點 。球蛋白(GLO)-血小板(PLT)模型(GP)是一種新的無創(chuàng)肝纖維化診斷模型，本文評估GP模型是否有診斷慢性HBV感染者纖維化程度的臨床價值，并與世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的診斷肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型天門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)與PLT比指數(shù)(APRI) 和纖維化指數(shù)4 (FIB-4)[6]比較，明確其診斷價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇 2012年6月至2016年12 月于阜陽市第二人民醫(yī)院肝病二科進(jìn)行肝穿刺活檢的128例慢性 HBV 感染者作為研究對象，所有患者診斷符合 2015 年中國慢性乙型肝炎防治指南[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 肝組織獲取方法和病理學(xué)診斷方法 在彩色多普勒超聲引導(dǎo)下，持美國巴德公司生產(chǎn)的肝臟穿刺槍及配套的16G 穿刺針進(jìn)行1s快速穿刺活檢術(shù)穿刺獲取肝臟組織，肝臟組織長度1.0～1.5cm，將肝組織立即甲醛固定送解放軍302醫(yī)院病理科進(jìn)行病理診斷。肝臟纖維化程度的分期采用Ishak評分系統(tǒng)，F(xiàn)0,無纖維化者，3例；F1,某些匯管區(qū)擴(kuò)大，伴或不伴短纖維間隔者，38例；F2,多數(shù)匯管區(qū)擴(kuò)大，伴或不伴短纖維間隔者，19例；F3,多數(shù)匯管區(qū)擴(kuò)大，偶伴P-P纖維橋者，19例；F4,匯管區(qū)擴(kuò)大，伴明顯的P-P，P-C纖維橋者，21例；F5，明顯的纖維橋，偶伴結(jié)節(jié)形成者,14例；F6,肝硬化可能或明確者，24例。

1.2.2 實驗室檢測和計算公式 所有患者于入院當(dāng)天肝穿刺前抽取空腹血，應(yīng)用日立7600-020全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、TBil(總膽紅素)生化指標(biāo)；應(yīng)用日本希森美康 CA7000全自動血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血小板檢測。計算GP、APRI及FIB-4數(shù)值。計算公式分別為： GP模型=(GLO×10)/PLT 、APRI=AST/ 40×100/PLT；FIB-4=(年齡×AST)/(PLT×ALT1/2)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基線資料128例患者中，男89例，女39例； 年齡17～61歲，平均(37.59±9.72)歲。所有患者基線資料見表1。

表1 研究對象的基線資料

2.2 GP、APRI、FIB-43種無創(chuàng)診斷模型與肝纖維化程度的相關(guān)性比較 三種無創(chuàng)診斷模型與肝纖維化分期的相關(guān)性，見圖1。GP模型與慢性HBV感染者肝纖維化程度呈明顯的正相關(guān)，但是Spearman相關(guān)系數(shù)(r=0.569，P<0.001)并不高于APRI模型(R=0.594,P<0.001)和FIB-4模型(R=0.579,P<0.001)的相關(guān)系數(shù)。

圖1 GP、APRI、FIB-43種無創(chuàng)診斷模型與肝纖維化分期的相關(guān)性

2.3 比較GP、APRI、FIB-4模型診斷肝纖維化的表現(xiàn) 3種無創(chuàng)模型診斷顯著纖維化(≥F2)、進(jìn)展期纖維化(≥F3)和肝硬化(F6)的ROC曲線，見圖2，P<0.001。3種無創(chuàng)診斷模型的診斷表現(xiàn)見表2。

A：顯著纖維化；B：進(jìn)展期纖維化；C：為肝硬化。

表2 GP、APRI和FIB-4模型依據(jù)最佳臨界值診斷肝纖維化和肝硬化的診斷試驗評價結(jié)果。

顯著纖維化(3F2)進(jìn)展期纖維化(≥F3)肝硬化(F6)GPAPRIFIB-4GPAPRIFIB-4GPAPRIFIB-4AUC0.7270.7720.7320.7900.8400.7870.8330.7860.806最佳臨界值1.570.441.001.590.361.031.840.981.93靈敏度(%)74.262.978.483.185.784.487.575.070.8特異度(%)58.177.461.360.866.760.861.579.876.9陽性預(yù)測值(%)84.789.786.476.279.576.534.446.241.5陰性預(yù)測值(%)41.940.047.570.575.672.195.593.392.0

AUC:曲線下面積

3 討論

肝纖維化是以肝內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積為特點的肝細(xì)胞炎癥壞死后愈合反應(yīng)，是形成肝硬化必經(jīng)的病理階段。它可以導(dǎo)致正常肝臟結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致肝硬化、甚至肝細(xì)胞癌的產(chǎn)生，是唯一準(zhǔn)確預(yù)測肝臟不良結(jié)局的肝臟病理學(xué)改變[7]。早期診斷和精確評估肝纖維化或者肝硬化在控制慢性HBV感染者疾病進(jìn)展和治療的判斷上起著重要作用[4]。肝臟活組織檢查目前仍然是判斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。但是由于其為一種侵襲性的檢查方法，存在樣本采樣誤差和一定的并發(fā)癥，且可重復(fù)性差不適用于疾病的隨訪，因此不能廣泛應(yīng)用[4,8]。因此近年來許多研究者試圖提出非侵入無創(chuàng)診斷模型來評估肝纖維化。一種完滿的非侵入性診斷方法應(yīng)該是簡單、便宜、可靠而且能夠準(zhǔn)確評估肝纖維化的程度。非侵入性檢查方法或許可以降低慢性乙型肝炎患者對肝穿刺的需求，特別是一些資源有限的地區(qū)。APRI和FIB-4是兩種被研究者關(guān)注最多的診斷肝纖維化的無創(chuàng)診斷模型。Li和Teshale等[9,10]研究指出APRI和FIB-4是診斷慢性乙型肝炎患者顯著纖維化和肝硬化的合適的診斷模型，而且WHO 的2015年慢性HBV感染的診療指南推薦APRI作為一種較好的非侵入性檢查方法可以用于資源有限地區(qū)評估肝纖維化的分期[6]。然而最近的一項Meta分析指出APRI和FIB-4評估慢性乙型肝炎患者肝纖維化的敏感性及特異性中等，不是肝穿刺的理想的替代品[11]；Kim等[12]也指出APRI和FIB-4不適于CHB患者肝纖維化的評估。故很有必要尋找一種診斷HBV相關(guān)肝纖維化價值優(yōu)于APRI和FIB-4的無創(chuàng)診斷模型。

先前的許多研究都表明GLO水平和PLT計數(shù)與慢性HBV感染者肝纖維化水平有關(guān)。Schmilovitz-Weiss等[13]指出血清GLO水平(r=5.97,P<0.001)和PLT計數(shù)(r=0.98,P=0.001)是慢性HBV感染者顯著纖維化的獨(dú)立的預(yù)測因素。同樣Ekiz等[14]的一項Met分析表明PLT計數(shù)是慢性HBV感染者纖維化評分的獨(dú)立的預(yù)測因子。Karagoz等[15]發(fā)現(xiàn)PTL計數(shù)與肝纖維化嚴(yán)重程度相關(guān)。Coskun等[16]的研究指出GLO水平與肝纖維化呈正相關(guān)，PLT計數(shù)與纖維化呈負(fù)相關(guān)。GP模型是一種新的無創(chuàng)肝纖維化診斷模型，其計算公式由GLO水平和PTL計數(shù)組成。該模型計算公式簡單，且相關(guān)的成本低，更適宜用于資源有限的地區(qū)慢性HBV感染者肝纖維化的評估。GP模型最早是由Liu等[17]提出，他們對114例行肝活檢的慢性HBV感染者進(jìn)行回顧性研究，通過對13個元素進(jìn)行逐步回歸分析和相關(guān)分析計算出GP模型，研究指出GP模型預(yù)測肝硬化的AUROC為0.781。

本文使用肝活組織檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，評估GP模型診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性，并與APRI和FIB-4比較。128例慢性HBV感染者的GP值與肝纖維化程度有明顯的正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)=0.569，隨著肝纖維化程度的進(jìn)展GP值逐漸增大，這一結(jié)果表明GP能夠預(yù)測肝纖維化的進(jìn)展。但其相關(guān)系數(shù)并不高于APRI和FIB-4的相關(guān)系數(shù)。

本文GP診斷顯著纖維化AU為0.727(敏感度74.2%，特異度58.1%，P<0.001),小于APRI的AU 0.772(敏感度62.9%，特異度77.4%，p<0.001)和FIB-4的AUC 0.732(敏感度78.4%，特異度61.3%，P<0.001)；診斷進(jìn)展期纖維化的RUC為0.790(敏感度83.1%，特異度60.8%，P<0.001)小于APRI的AUC[0.840(敏感度85.7%，特異度66.7%，P<0.001) ，大于FIB-4的AUC[0.787(敏感度84.4%，特異度66.7%，P<0.001)]；診斷肝硬化的AUCs為0.833(敏感度87.5%，特異度61.5%,P<0.001)明顯高于APRI的AUC[0.786(敏感度75.0%，特異度79.8%,P<0.001)]和FIB-4的AUC[0.806(敏感度70.8%，特異度76.9%,P<0.001)]。上述3種無創(chuàng)診斷模型診斷肝纖維化的AUCs與0.5相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，說明均具有診斷肝纖維的價值。由上述結(jié)果可知，本文GP模型診斷慢性HBV感染者顯著纖維化方面并不優(yōu)于APRI和FIB-4，而在診斷進(jìn)展期纖維化時優(yōu)于FIB-4，在診斷肝硬化方面優(yōu)于APRI和FIB-4。LIU等[17]首先報道GP診斷肝硬化的AUC略高于 APRI和 FIB-4。Li等[18]進(jìn)行了1項包括316例患者的相對大樣本的研究得出GP模型診斷慢性HBV感染者肝硬化方面有很高的準(zhǔn)確性，在診斷顯著纖維化方面有中等的準(zhǔn)確性[18]，與本文研究結(jié)果一致。

總之，GP模型或許是慢性HBV感染者評估肝纖維化程度的有用的、廉價的非侵入性方法，尤其在診斷肝硬化方面。但是在診斷顯著纖維化和進(jìn)展期纖維化方面的價值有限。當(dāng)然研究結(jié)果需要進(jìn)一步的多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實。上述三種無創(chuàng)診斷模型在診斷慢性HBV感染者纖維化程度方面能力中等，因此這些基于血和生化常規(guī)的無創(chuàng)診斷模型應(yīng)結(jié)合彩超或肝臟硬度以提高診斷肝纖維化的準(zhǔn)確性。