居艷娟 李榮平 郭迪斌

[摘要] 目的 研究白芍總苷膠囊的佐治效果及對(duì)甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的肝功能保護(hù)作用。 方法 選擇2018年8～11月來(lái)我院就診的120例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各60例。對(duì)照組采用甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合治療，觀察組在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上加用白芍總苷膠囊治療。治療24周后，觀察比較兩組治療前后超敏C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子和DAS28評(píng)分結(jié)果，肝功能異常發(fā)生率和治療后總有效率。 結(jié)果 觀察組治療后肝功能異常發(fā)生率10.00%、超敏C反應(yīng)蛋白（6.12±1.66）mg/L、類(lèi)風(fēng)濕因子（101.82±2.36）U/mL、DAS28評(píng)分（2.18±0.71）分;對(duì)照組肝功能異常發(fā)生率36.67%、超敏C反應(yīng)蛋白（9.65±2.07）mg/L、類(lèi)風(fēng)濕因子（145.74±2.69）U/mL、DAS28評(píng)分（3.98±0.84）分，觀察組各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 白芍總苷膠囊可以降低甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者時(shí)肝功能異常的發(fā)生率，并有輔助治療的作用，能提高治療后的總有效率，值得臨床廣泛使用。

[關(guān)鍵詞] 白芍總苷膠囊;甲氨蝶呤;來(lái)氟米特;類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;肝功能

[中圖分類(lèi)號(hào)] R593.22 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）30-0034-04

Study on the protective effect and therapeutic effect of total glucosides of paeony on liver function in rheumatoid arthritis

JU Yanjuan LI Rongping GUO Dibin ? FENG Xueqin

Department of Rheumatology and Immunology， the First Affiliated Hospital of Gannan Medical College in Jiangxi Province， Ganzhou 341000， China

[Abstract] Objective To study the curative effect of total glucosides of paeony and its protective effect on liver function on rheumatoid arthritis patients treated with methotrexate and leflunomide. Methods 120 patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from August to November 2018 were selected as subjects. They were randomly divided into control group and observation group， with 60 patients in each group. The control group was treated with methotrexate and leflunomide. The observation group was treated with total glucosides of paeony based on the treatment of the control group. After 24 weeks of treatment， the results of high-sensitivity C-reactive protein， rheumatoid factor and DAS28 scores， the incidence of liver dysfunction and the total effective rate after treatment were observed and compared between the two groups. Results The rate of liver function abnormalities（10.00%）， high-sensitivity C-reactive protein （6.12±1.66）mg/L， rheumatoid factor （101.82±2.36）U/mL， and DAS28 score （2.18±0.71） in the observation group. The rate of liver function abnormalities（36.67%）， high-sensitivity C-reactive protein （9.65±2.07）mg/L， rheumatoid factor （145.74±2.69）U/mL， and DAS28 score （3.98±0.84） in the control group. The evaluation indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）. Conclusion Baizhi total glycoside capsule can reduce the incidence of liver dysfunction in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate and leflunomide， and has the effect of adjuvant therapy， which can improve the total effective rate after treatment and is widely used clinically.

[Key words] Total glucosides of paeony; Methotrexate; Leflunomide; Rheumatoid arthritis; Liver function

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是臨床常見(jiàn)的以慢性、炎性滑膜炎為主的自身免疫性疾病，多發(fā)于手、足小關(guān)節(jié)，具有多發(fā)性、對(duì)稱(chēng)性、侵襲性等特點(diǎn)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、功能喪失[1]。目前該病的病因尚未明確，有研究表明[2]其發(fā)病可能與遺傳、感染或性激素有關(guān)。近年來(lái)，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷、治療和評(píng)價(jià)方法均有較大的進(jìn)展，尤其是甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合使用是治療中、重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的方案之一，臨床療效比較可靠，但是藥物引起的不良反應(yīng)也比較大，特別是肝功能異常的發(fā)生率比單用其中一種藥物時(shí)有明顯的增高。白芍總苷膠囊是一種新型的植物類(lèi)抗風(fēng)濕藥[3]，該藥同時(shí)具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)肝臟的作用。本文針對(duì)白芍總苷膠囊的佐治效果及對(duì)甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合治療的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的肝功能保護(hù)作用進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年8～11月來(lái)我院就診的120例類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者作為研究對(duì)象，分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。觀察組中男21例，女39例;年齡20～66歲，平均（40.12±4.37）歲;病程1～10年，平均（4.59±0.53）年。對(duì)照組中男23例，女37例;年齡21～65歲，平均（39.81±4.42）歲;病程0.8～10年，平均（4.63±0.46）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

對(duì)照組給予甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg×100片）、來(lái)氟米特片（大連美羅制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080047，規(guī)格：10 mg×12片）聯(lián)合治療，口服甲氨蝶呤片，1次/周，10 mg/次;來(lái)氟米特，1次/d，10 mg/次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服白芍總苷膠囊（寧波立華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058，規(guī)格：0.3 g×36粒），2次/d，0.6 g/次。允許疼痛較重的患者使用非甾體抗炎藥，如果患者研究前已使用除尼美舒利外的該類(lèi)藥物，可以繼續(xù)使用;如果患者沒(méi)有使用過(guò)，統(tǒng)一使用雙氯芬酸類(lèi)藥物;糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物的使用由醫(yī)生根據(jù)患者的病情決定，必要時(shí)選擇潑尼松（≤10 mg/d），研究前已經(jīng)使用過(guò)激素的患者，激素的劑量應(yīng)≤10 mg/d，且劑量沒(méi)有改變超過(guò)30 d。兩組均持續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肝功能異常發(fā)生率 ?在治療的第0、2、6、8、12、24周分別檢查肝功能指標(biāo)，主要檢查項(xiàng)目有天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT），如果上述兩項(xiàng)指標(biāo)超出正常上限值的1.5倍，則判定為肝功能異常。兩組患者均于抽血前8 h開(kāi)始禁食、禁水，第2天清晨按照實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)流程，由同一檢測(cè)小組的護(hù)理人員采集血液樣本，然后送至檢驗(yàn)室，使用同一臺(tái)全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清AST和ALT。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)檢查指標(biāo) ?在開(kāi)始治療前和治療24周后，分別記錄兩組患者的超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。兩組均于抽血前8 h開(kāi)始禁食、禁水，第2天清晨按照實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)流程由同一檢測(cè)小組的護(hù)理人員采集血液樣本，然后送至檢驗(yàn)室，采取干式免疫熒光法對(duì)超敏C反應(yīng)蛋白進(jìn)行檢測(cè);使用速率散射比濁法檢測(cè)類(lèi)風(fēng)濕因子。在治療前和治療24周后，根據(jù)DAS28評(píng)分法[4]對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)分。根據(jù)患者關(guān)節(jié)腫痛數(shù)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)客觀評(píng)價(jià)疾病的活動(dòng)性。DAS28<2.6分提示病情緩解，DAS28>3.2分提示疾病活動(dòng)，DAS28>5.1分提示疾病高度活動(dòng)。

1.3.3 治療后總有效率 ?根據(jù)《中藥新藥治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[5-6]評(píng)定兩組患者治療12周時(shí)的總有效情況，分為臨床治愈、顯效、有效和無(wú)效四個(gè)等級(jí)，總有效率=臨床治愈率+顯效率+有效率。治療后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征消失或基本消失，實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)正?；蛘呓咏?，為臨床治愈;治療后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征的好轉(zhuǎn)幅度以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的改善幅度均大于50%，為顯效;治療后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征的好轉(zhuǎn)幅度以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的改善幅度為30%～50%，為有效;治療后關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵等主要癥狀和體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均沒(méi)有變化，甚至加重，為無(wú)效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后肝功能異常發(fā)生情況比較

觀察組治療后發(fā)生肝功能異?？倲?shù)為6例，發(fā)生率為10.00%;對(duì)照組治療后發(fā)生肝功能異?？倲?shù)為22例，發(fā)生率為36.67%;觀察組肝功能異常發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2兩組治療后肝功能異常發(fā)生時(shí)間比較

治療2周、6周、12周和24周時(shí)，兩組患者的肝功能異常情況比較，24周兩組均無(wú)肝功能異常病例，可見(jiàn)兩組患者的肝功能異常均在治療12周內(nèi)出現(xiàn)，見(jiàn)表3。

2.3兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)結(jié)果比較

治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組各項(xiàng)指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，觀察組類(lèi)風(fēng)濕因子（101.82±2.36）U/mL、超敏C反應(yīng)蛋白（6.12±1.66）mg/L、DAS28評(píng)分（2.18±0.71）分，與對(duì)照組比較有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表4。

2.4 兩組治療后總有效情況比較

治療12周后觀察組治療后總有效例數(shù)為52例，總有效率為86.67%;對(duì)照組治療后總有效例數(shù)為44例，總有效率為66.67%;觀察組治療后總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表5。

3討論

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以手、足小關(guān)節(jié)多發(fā)性、慢性滑膜炎為主要表現(xiàn)的全身免疫性疾病，患者發(fā)病時(shí)體內(nèi)免疫活性細(xì)胞異常激活，因此該病的治療原則為早期治療、聯(lián)合治療和強(qiáng)化治療，主要治療方法為抗炎和免疫抑制[7-8]。聯(lián)合治療是指同時(shí)使用兩種或者兩種以上的抗風(fēng)濕藥物治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其中甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合治療是現(xiàn)階段比較受推崇的治療方案之一[9-11]，對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效比較可靠。但是由于這兩種藥物的代謝主要在肝臟，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能導(dǎo)致肝毒性的增加，長(zhǎng)期使用還可能加重肝臟的負(fù)擔(dān)，從而引起肝纖維化，副作用較大，需與其他藥物配合服用[12-13]。

口服甲氨蝶呤的吸收比較快，肝臟內(nèi)藥物濃度為血漿內(nèi)藥物濃度的1～8倍，一次性大劑量使用或小劑量持久應(yīng)用可以導(dǎo)致血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，引起藥物性肝炎，進(jìn)而造成肝硬變[14]。來(lái)氟米特口服后吸收也比較快，該藥可以很快的在胃腸黏膜和肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榘胨テ谳^長(zhǎng)的活性代謝產(chǎn)物，引起氨基轉(zhuǎn)移酶升高，并停留在肝、腎和皮膚中長(zhǎng)達(dá)15～18 d，引起肝細(xì)胞持續(xù)受損。白芍總苷屬于一種糖苷類(lèi)成分，提取自白芍，為抗炎、免疫調(diào)節(jié)藥物中一種，主要成分有芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷等。研究發(fā)現(xiàn)[15]白芍總苷具有抗炎鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)作用，可以改善類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的病情，對(duì)減輕患者的癥狀和體征有輔助作用。該藥物還有明顯的保肝作用，保肝作用強(qiáng)弱和劑量有密切關(guān)系。還有研究表明[16]，白芍總苷可以對(duì)抗肝組織中的氧自由基的產(chǎn)生，誘發(fā)氧自由基的消除，從而達(dá)到對(duì)肝臟的保護(hù)作用。

本研究顯示，加服白芍總苷觀察組中，患者的肝功能異常發(fā)生的例數(shù)為6例，比沒(méi)有加服白芍總苷的對(duì)照組有明顯減少;兩組患者肝功能發(fā)生異常的時(shí)間均為治療12周以?xún)?nèi)，12周后無(wú)新增肝功能異常病例;上述兩項(xiàng)結(jié)果說(shuō)明白芍總苷可以有效保護(hù)患者的肝臟功能免受甲氨蝶呤、來(lái)氟米特的侵害。治療后類(lèi)風(fēng)濕因子（101.82±2.36）U/mL、超敏C反應(yīng)蛋白（6.12±1.66）mg/L、DAS28評(píng)分（2.18±0.71）分，與對(duì)照組比較有明顯好轉(zhuǎn);治療后總有效率為86.67%，比對(duì)照組有明顯提高;上述兩項(xiàng)提示白芍總苷對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有佐治作用，可以改善類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，提高治療后的總有效率。

綜上所述，采用甲氨蝶呤、來(lái)氟米特聯(lián)合用藥治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有一定療效，同時(shí)在其方案中使用白芍總苷膠囊，可以明顯降低肝功能異常發(fā)生率，從而提高其治療的耐受性、依從性，而且白芍總苷膠囊對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎還具有輔助治療作用，可以改善患者癥狀，提高治療后的總有效率，值得臨床廣泛使用。

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（收稿日期：2019-06-10）