黃慶松，馬愛玲，張瑞，萬浩鵬，李化強

摘要：目的 ?探討合并微出血（CMBs）對腦小動脈閉塞性卒中（SAO）患者認知功能的影響及與事件相關電位（ERP）P300的相關性。方法 ?選取本院2017年12月～2019年4月腦病科SAO患者70例作為研究對象，應用蒙特利爾認知評估量表（MoCA）進行認知功能評估。應用1.5T超導磁共振對所有患者進行常規(guī)序列及磁敏感（SWI）序列檢查，分析SAO患者認知功能損傷與CMBs的關系。采用Keypoint誘發(fā)電位儀檢測P300電位，分析SAO患者CMBs與P300電位關系。結果 ?本研究最終納入70例SAO患者，其中MoCA總分異常者48例，MoCA總分正常者22 例。年齡、教育年限、高血壓病史、白質疏松程度和CMBs的有無與SAO患者MoCA評分異常有關（P<0.05）。Logistic回歸分析發(fā)現，CMBs的有無（OR=5.648，95%CI=1.105～28.869，P=0.038）仍然是MoCA評分異常的獨立危險因素。微出血（CMBs）組 MoCA總分降低，P300潛伏期顯著延長、波幅明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。CMBs程度與P300潛伏期相關Pz（r=0.252，P<0.05）;Cz（r=0.296，P<0.05）。結論 ?CMBs與SAO患者認知功能損傷相關，伴CMBs的SAO患者P300電位有明顯改變，P300可作為評估SAO合并CMBs患者的認知功能障礙的客觀指標之一。

關鍵詞：小血管閉塞性卒中;腦微出血;認知功能;P300

中圖分類號：R743.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.22.021

文章編號：1006-1959（2019）22-0066-04

Effect of Combined Microbleeds on Cognitive Function in Patients with

Cerebral Small Vessel Occlusive Stroke and Its Relationship with P300

HUANG Qing-song，MA Ai-ling，ZHANG Rui，WAN Hao-peng，LI Hua-qiang

（Department of Encephalopathy，Jiading District Traditional Chinese Medicine Hospital，Shanghai 201800，China）

Abstract：Objective ?To investigate the effects of combined microbleeds （CMBs） on cognitive function in patients with cerebral small artery occlusion stroke （SAO） and its correlation with event-related potential （ERP） P300. Methods ?70 patients with SAO in encephalopathy from December 2017 to April 2019 in our hospital were selected as subjects， and the cognitive function assessment was performed using the Montreal Cognitive Assessment Scale （MoCA）. Routine sequence and magnetic susceptibility （SWI） sequence examinations were performed in all patients with 1.5T superconducting magnetic resonance to analyze the relationship between cognitive impairment and CMBs in SAO patients. The P300 potential was detected by Keypoint evoked potential meter， and the relationship between CMBs and P300 potential in SAO patients was analyzed.Results ?The study included 70 patients with SAO， including 48 patients with abnormal MoCA scores and 22 patients with normal MoCA scores. Age， years of education， history of hypertension， degree of white matter loosening， and presence or absence of CMBs were associated with abnormal MoCA scores in SAO patients （P<0.05）. Logistic regression analysis found that the presence or absence of CMBs （OR=5.648， 95% CI=1.105～28.869， P=0.038） remained an independent risk factor for abnormal MoCA scores. In the micro-bleeding （CMBs） group， the total score of MoCA decreased， the latency of P300 was significantly prolonged， and the amplitude was significantly decreased，the difference was statistically significant （P<0.05）.The degree of CMBs is related to the latency of P300 Pz（r=0.252， P<0.05）; Cz （r=0.296， P<0.05）.Conclusion ?CMBs are associated with cognitive impairment in SAO patients， and P300 potential in SAO patients with CMBs is significantly altered. P300 can be used as an objective indicator for assessing cognitive dysfunction in patients with SAO and CMBs.

Key words：Small vessel occlusive stroke;Cerebral microbleeds;Cognitive function;P300

由腦白質區(qū)域的穿支動脈或者小動脈閉塞引起的卒中被稱為小動脈閉塞性卒中（small artery occlusion，SAO），約占缺血性腦血管疾病的30%～42.3%[1，2]。其影像表現主要包括腔隙性梗死、腦白質病變、血管周圍間隙和微出血（cerebral microbleeds，CMBs）等。隨著研究的深入，發(fā)現CMBs在各類腦卒中及健康老年人中均有較高的發(fā)生率[3]，是嚴重腦小血管病的標志，與認知功能密切相關[4]。在SAO卒中患者中，CMBs與認知功能損害的關系尚不明確，因此，本研究通過對SAO患者進行核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查判定是否合并CMBs，并對其進行認知功能評定和事件相關電位P300檢查，旨在探討CMBs對SAO患者認知功能和P300的影響，以期為臨床SAO伴有CMBs的患者認知功能評估提供依據。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選擇2017年12月～2019年4月嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科住院急性SAO患者。診斷參照全國第四屆腦血管病學術會議標準（1995）[5]和TOAST分型診斷標準[6]。納入標準：①臨床表現符合SAO，并經顱腦CT或MRI證實，病灶與神經功能缺失一致;②對調查所用各種量表的內容能夠熟練閱讀和理解，表達溝通無明顯障礙;③生化資料完整，自愿接受MRI及P300檢測。排除標準：①合并有嚴重心血管疾病、血液病、肝腎功能異常、哮喘、慢性阻塞性肺病或嚴重消化系統(tǒng)疾病者，或合并疾?。ㄈ缣悄虿　⒏哐獕海┛刂撇涣颊?②嚴重腦卒中病史引起的肢體功能障礙、嚴重失語、失認無法溝通者;③既往有認知功能障礙或者合并焦慮、抑郁等精神障礙者;④合并癲癇或者神經精神疾病者;⑤過敏體質及對試驗藥和對照藥已知成分過敏者。⑥妊娠或哺乳期婦女。本研究得到嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準，患者自愿參加本試驗并簽署知情同意書。對患者的一般情況進行采集，包括性別、年齡、受教育年限、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病基礎疾病。

1.2 MRI檢查 ?應用德國西門子1.5T超導磁共振，對所有受檢者進行T1加權（T1 weighted image，T1WI）、T2加權（T2 weighted image，T2WI）、T2液體衰減反轉恢復脈沖序列（T2 fluid attenuated inversion recovery，T2 Flair）、磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、彌散加權（diffusion weighted imaging，DWI）序列掃描。CMBs在磁共振SWI序列中表現為質地均一、圓形、邊界清楚、直徑在2～5 mm的信號缺失區(qū)，并排除鈣化影及動脈橫斷面流空影，見圖1。依據CMBs所在的部位[7]（即皮質-皮質下區(qū)、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦）確定CMBs的位置，并計算各部位CMBs的數量，并按照數目分為無、輕度（l～5個）、中度（6～15個）和重度（>15個），同時對白質疏松程度進行判斷。

1.3 P300檢查 采用丹麥丹迪KEYPOINT全功能肌電圖/誘發(fā)電位儀進行檢測。電極放置參照國際腦電協(xié)會推薦的10/20標準，其中顱頂中央中線點Cz為記錄電極，雙側耳垂處的A1或者A2點為參考電極，額極中線的FPz點為接地電極，電極和皮膚之間的阻抗<5 kΩ，靈敏度為10 μv，分析時間為800 ms。測試環(huán)境要求屏蔽、恒溫且安靜，測試者要求全程閉目放松，保持清醒和注意力高度集中。受試者佩戴耳機，采用靶刺激聽覺oddball序列，隨機發(fā)放聽覺靶刺激和非靶刺激兩種聲調刺激被試者雙耳，其中靶刺激音頻頻率為2000 Hz，非靶刺激音頻頻率為1000 Hz，靶刺激和非靶刺激音頻出現比例為1∶4，音強95分貝，將靶刺激疊加30～50次，要求被試者記下靶刺激的次數。測量Pz點及Cz點靶刺激引出的P300潛伏期及波幅。

1.4認知功能評價 ?由經過培訓的測評醫(yī)師使用中文版蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment scale，MoCA）檢測患者的認知功能。測試內容包括7小部分，測試時間為10 min。測試過程中要求測試環(huán)境安靜，測試者保持清醒狀態(tài)。MoCA總分30分，<26分為異常，得分越低說明認知功能越差。為了校正文化程度帶來的偏倚，對于受教育年限少于12年的受試者，在測試結果上加1分。

1.5統(tǒng)計學方法 ?運用SPSS 17.0軟件分析，計數資料用[n（%）]表示，比較用？字2檢驗。計量資料以（x±s）表示，比較用t檢驗。多因素分析采用Binary Logistic回歸分析。MoCA評分與P300電位應用Spearman等級相關分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患者一般資料 ?本研究共納入符合研究標準、資料完整的SAO患者70例，其中合并CMBs30例，無CMBs40例。CMBs數目1～43個不等，平均CMBs數目（8.53±2.32）個。皮質及皮質下出現CMBs的患者有20例（66.67%），基底節(jié)16例（53.33%），丘腦12例（40.00%），腦干為13例（43.33%），小腦為5例（16.67%）。

2.2 SAO的MoCA評分與有無CMB的相關性分析 ?SAO患者共70例，其中MoCA總分異常（<26分）者48例，MoCA總分正常者（≥26分）22例。兩者比較，MoCA總分異常者平均年齡大于總分正常者，平均受教育年限長于總分正常者，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;MoCA總分異常者較MoCA總分正常者，高血壓病發(fā)病率增高，腦白質疏松程度較重，CMBs發(fā)生率高（P<0.05）。二者在性別、糖尿病病史及冠心病病史方面比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.3 Logistic回歸分析 ?以MoCA量表總分正常或異常為因變量，將年齡、性別、受教育年限、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史、腦白質疏松程度及有無CMBs引入Logistic回歸模型，顯示有無CMBs與MoCA評分異常相關（P<0.05），見表2。

2.4 CMBs與無CMBs相關評分比較 ?CMBs SAO患者的MoCA總分以及波幅低于無CMBs者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;P300潛伏期長于無CMBs者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表3。

2.5 CMBs嚴重程度與P300電位的相關性分析 ?將CMBs的嚴重程度與P300電位進一步作Spearson等級相關分析，顯示CMBs的嚴重程度與P300潛伏期相關Pz（r=0.252，P<0.05）;Cz（r=0.296，P<0.05）。

3討論

本研究發(fā)現在SAO患者中，認知功能損害與CMBs密切相關，SAO合并CMBs相比無CMBs者MoCA總分以及波幅明顯偏低，且CMBs的嚴重程度與P300潛伏期呈正相相關。小動脈閉塞是缺血性腦血管病的常見原因，與認知功能損傷密切相關，其影像表現主要有腔隙性梗死、腦白質疏松和CMBs等。隨著MRI檢查尤其是SWI序列的發(fā)展，CMBs的檢測率逐漸增高[8]。研究發(fā)現[9]，CMBs的數量和部位可導致SAO患者認知功能的損害。本研究中SAO合并CMBs患者出現認知功能障礙的發(fā)生率增加，多因素分析經引入年齡、性別、高血壓病、糖尿病、白質疏松等變量仍顯示CMBs的存在與認知損傷相關。因此推測CMBs在SAO患者認知功能損傷發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。組織病理學證實CMBs、腔隙性腦梗死和腦白質病變是小血管病的三個重要標志[10]。CMBs腦內小血管發(fā)生纖維玻璃樣變性，出現血管滲透現象。CMBs的嚴重程度在一定程度上反映了微血管病變的損傷情況[11]。杜宇平等[12]研究發(fā)現，CMBs好發(fā)于腦白質病變所致的顯微結構不完整的區(qū)域，例如基底節(jié)、腦葉、丘腦、皮層及皮層下等。尤其是腦葉的CMBs與患者的高級認知功能障礙明顯相關，如執(zhí)行功能、計算力、注意力、腦卒中后情感障礙等。

MoCA表是加拿大Nasreddine等根據臨床經驗并參照簡明精神狀態(tài)檢查（MMSE）的認知項目和評分而制定，包括了8個認知領域的11個檢查項目。對于輕度認知功能障礙的篩查更具敏感性[13]。事件相關電位P300是一種能反映大腦高級認知功能的電生理檢測技術，能客觀識別早期認知功能減退，包括語言、記憶、執(zhí)行功能域的損害[14]。P300與特定的認知活動相關，其敏感性和客觀性較神經心理學更高，既可以識別早期癡呆，也能區(qū)分和抑郁相關的假性癡呆，是臨床評估認知功能的一種有效工具[15]。研究發(fā)現[16]，MoCA及P300均隨認知障礙程度而改變，可作為認知障礙的監(jiān)測指標，MoCA和P300潛伏期對輕度血管性認知功能障礙更敏感。

總之， CMBs與SAO患者認知功能受損密切相關，伴CMBs的SAO認知功能障礙患者P300電位潛伏期及波幅均有明顯改變。CMBs在今后的臨床預防和治療方面，更應受到重視。

參考文獻：

[1]腦小血管病診療專家共識組.腦小血管病的診治專家共識[J].中華內科雜志，2013，52（10）：893-896.

[2]中華醫(yī)學會神經病學分會，中華醫(yī)學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-257.

[3]Lee J，Sohn EH，Oh E，et al.Characteristics of Cerebral Microbleeds[J].Dementia and Neurocognitive Disorders，2018，17（3）：73-82.

[4]Valenti R，Del Bene A，Poggesi A，et al.Cerebral microbleeds in patients with mild cognitive impairment and small vessel disease：The Vascular Mild Cognitive Impairment（VMCI）-Tuscany study[J].J Neurol Sci，2016（368）：195-202.

[5]全國第四屆腦血管病學術會議標準（1995）[J].中華神經科雜志，1996，29（6）：376-381.

[6]Adms HP，Bendixen BH，Kappelle I，et a1.Classification of subtype of acute ischemic stroke[J].Stroke，2019，24（1）：35-41.

[7]陶永君.磁敏感加權成像在腦微出血診斷中的應用價值[J].中國實用神經疾病雜志，2015，18（8）：96-97.

[8]李志紅，亢世棟.磁敏感加權成像診斷腦微出血的臨床意義[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2019，17（7）：1102-1103.

[8]婁偉，侯宇，于敏.腦微出血危險因素及與認知功能障礙的關系分析[J].中國醫(yī)藥指南，2017，15（17）：84-85.

[10]王瑾.腦白質微結構性損傷與腦小血管病變認知功能障礙的相關性研究[D].2018，昆明醫(yī)科大學.

[11]陶永麗，急性小動脈閉塞型腦梗死患者發(fā)生腦微出血的相關因素分析[D].2014，鄭州大學.

[12]杜宇平，張敏，諸興明，等.急性缺血性腦卒中患者腦微出血與基質金屬蛋白酶9相關研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2013，15（1）：90-91.

[13]王利軍，王建平，牛延良，等.蒙特利爾認知量表對腦白質疏松患者認知功能障礙的診斷價值[J].中國老年學雜志，2017，37（23）：5975-5976.

[14]郭艷平，楊清成，王永姣，等.MoCAMMSE及P300對急性腦梗死后血管性認知障礙早期診斷價值[J].中國實用神經疾病雜志，2016，19（7）：90-91.

[15]王蕾，張海寧，梁婷婷，等.事件相關電位P300、MMN與阿爾茨海默病和血管性認知障礙的研究進展[J].2017，34（12）：1130-1132.

[16]劉娜，孟品，耿閃，等.腦卒中后認知障礙患者蒙特利爾認知評估量表變化特征及其與TOAST亞型的關系[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（4）：345-348.

收稿日期：2019-9-18;修回日期：2019-9-30

編輯/肖婷婷