邱龍虎 李媛媛

隨著醫(yī)學(xué)治療技術(shù)的發(fā)展和新藥品研發(fā)的增多，衍生出新倫理問題，關(guān)系到受試者的生命健康權(quán)益、診療技術(shù)的提高和醫(yī)生權(quán)益的保護(hù)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委、國(guó)務(wù)院辦公廳等從制度層面提出了行業(yè)規(guī)范和要求，如何更好地落實(shí)，建立系統(tǒng)、全面、規(guī)范、高效的質(zhì)量管理體系和平臺(tái)，值得深入探討和反思。2018年12月7日至9日，由廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、湛江市醫(yī)學(xué)會(huì)主辦的北部灣臨床研究倫理審查能力國(guó)際高峰論壇在廣東湛江如期舉辦。大會(huì)主題為“生命·尊重·公平·有益”，哈佛大學(xué)、印第安納大學(xué)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)倫理審查委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、廣東省醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)、《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》編輯部、《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》雜志社、湛江市衛(wèi)生局、相關(guān)醫(yī)院和醫(yī)療科研機(jī)構(gòu)代表等二百余人出席。下文將簡(jiǎn)單介紹代表發(fā)言，以供同仁了解和探討。

一、宏觀層面的倫理審查

中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)分會(huì)主任委員、國(guó)家衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)倫理學(xué)專家委員會(huì)委員、《醫(yī)學(xué)與哲學(xué)》雜志主編趙明杰教授在報(bào)告“醫(yī)學(xué)倫理審查的相關(guān)問題解析”中提出區(qū)分決策委員會(huì)(咨詢委員會(huì))、保健專業(yè)人員協(xié)會(huì)委員會(huì)、保健/醫(yī)院倫理委員會(huì)和研究倫理委員會(huì)，指出倫理審查中科學(xué)性和倫理性的關(guān)系，列舉了牽涉?zhèn)惱韱栴}的科學(xué)性審查中常見的九大問題：風(fēng)險(xiǎn)大于收益、沒有對(duì)照試驗(yàn)、不適當(dāng)對(duì)照、盲目試驗(yàn)、重復(fù)已有的確切結(jié)論、無依據(jù)的臨床試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)中的操作錯(cuò)誤等。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)副主委、上海中醫(yī)藥大學(xué)樊民勝教授回顧了我國(guó)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)的發(fā)展歷程，結(jié)合韓春雨事件、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)世界首例尸體換頭事件、肖傳國(guó)“人工體神經(jīng)-內(nèi)臟神經(jīng)反射弧”、魏則西免疫療法事件、賀建奎基因編輯嬰兒事件強(qiáng)調(diào)倫理制度建設(shè)的重要性以及當(dāng)前倫理審查和監(jiān)督中呈現(xiàn)出來的問題，如倫理審查的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、倫理審查的細(xì)則等，寄希望與會(huì)學(xué)者深入探討。

二、醫(yī)學(xué)新領(lǐng)域的問題探討

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院張新慶教授對(duì)基因編輯嬰兒、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法和干細(xì)胞療法的倫理問題進(jìn)行了分析。張教授認(rèn)為人類胚胎基因編輯臨床研究所引發(fā)了倫理、法律和社會(huì)等問題，如不可接受的風(fēng)險(xiǎn)與收益比、知情同意原則的違背、法律和生命尊嚴(yán)的違法和冒犯、后續(xù)社會(huì)影響問題(嬰兒可能遭受的歧視和污名化、引發(fā)新的社會(huì)不公、中國(guó)科學(xué)家聲譽(yù)的影響)等；嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法存在機(jī)構(gòu)審查能力、研究者資質(zhì)、免疫療法不規(guī)范以及監(jiān)管不到位等監(jiān)管難題和收益與風(fēng)險(xiǎn)比、知情同意告知形式與方式，尤其是患者本人或家屬對(duì)研究與治療的區(qū)分不明確等倫理難題；干細(xì)胞治療中提供未經(jīng)臨床試驗(yàn)證據(jù)支持的治療方案會(huì)帶來軀體、心理傷害，增加就醫(yī)負(fù)擔(dān)，滿足不了患者最初的愿景。最后，張教授提出新技術(shù)倫理的分析維度，即責(zé)任擔(dān)當(dāng)、公正分配、知情同意、收益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化和敬畏生命。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院干細(xì)胞臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室吳翠云副主任在“涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查流程和審查要點(diǎn)介紹”的報(bào)告中介紹了審查的國(guó)際指南和國(guó)內(nèi)法規(guī)、臨床研究中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題以及審查的要素、流程。吳主任認(rèn)為一般不可開展超適應(yīng)癥研究，如果實(shí)施超適應(yīng)癥研究，除研究資質(zhì)和條件都具備外，還必須有科學(xué)的立題依據(jù)、充分的安全性材料、完善的風(fēng)險(xiǎn)控制預(yù)案、規(guī)范的知情同意、嚴(yán)密的跟蹤管理以及小樣本的探索實(shí)驗(yàn)。在研究設(shè)計(jì)中，必須考慮到超適應(yīng)癥研究會(huì)涉及損失賠償、后期治療等情況，因此，必須在小樣本的風(fēng)險(xiǎn)可控范圍內(nèi)。生物樣本庫(kù)的建設(shè)需要符合以下條件：明確的管理架構(gòu)、規(guī)范性的制度和操作流程、建庫(kù)方案和知情同意書、樣本庫(kù)操作手冊(cè)、樣本庫(kù)管理委員會(huì)、人員組成與資質(zhì)等向中國(guó)人類遺傳資源管理辦公室報(bào)批。印第安納大學(xué)副校長(zhǎng)助理約翰·鮑曼教授(John R.Baumann)在“特殊中尋找共同點(diǎn)：研究與臨床創(chuàng)新的倫理與監(jiān)管之交集”中報(bào)告了兩個(gè)案例。案例一是關(guān)于未經(jīng)食藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的藥物用于致死性罕見病受試者參與的單中心研究。倫理審查發(fā)現(xiàn)，醫(yī)生從治療的角度出發(fā)擅自改變了方案。倫理委員會(huì)暫停了治療性實(shí)驗(yàn)，要求實(shí)驗(yàn)方案剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者、補(bǔ)充保證患者權(quán)利的附加檢查和額外治療(當(dāng)受試者出現(xiàn)重要事件時(shí))、補(bǔ)充替代項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、加強(qiáng)稽查；隨后研究繼續(xù)，醫(yī)生覺得嘗試性治療受到約束。案例二是近期死亡且心血管系統(tǒng)完好的人作為豬肝異種移植受者的研究。美國(guó)食藥監(jiān)局拒絕受理申請(qǐng)者的倫理審查，理由是該研究不屬于人類受試者和活著的個(gè)體。解決的最終辦法是由人體受試者保護(hù)辦公室、總法律顧問辦公室、科研副校長(zhǎng)、動(dòng)物使用與管理委員會(huì)、機(jī)構(gòu)生物安全辦公室和醫(yī)學(xué)院生命倫理學(xué)中心共同組成咨詢委員會(huì)提供倫理指導(dǎo)，然后再批準(zhǔn)研究，實(shí)現(xiàn)倫理監(jiān)管的創(chuàng)新。與案例二中美國(guó)關(guān)于尸體研究不適用于活人的倫理規(guī)定相反，歐盟規(guī)定涉及尸體的研究適用于人的研究規(guī)范，而我國(guó)對(duì)此尚未有明確規(guī)定。

三、倫理審查的新進(jìn)展

哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副院長(zhǎng)迪莉婭·沃爾夫教授(Delia Wolf)介紹了美國(guó)多中心研究中使用單一倫理審查委員會(huì)的情況。試驗(yàn)單位選擇單一審查倫理委員會(huì)時(shí)須提供選擇該委員會(huì)的正當(dāng)理由，避免因不同倫理審查委員會(huì)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)存在差異而選擇最容易通過審查的倫理委員會(huì)。此外，哈佛大學(xué)領(lǐng)銜成立了倫理委員會(huì)的集合組織智慧倫理審查委員會(huì)，以保證不同單位倫理審查委員會(huì)之間審查標(biāo)準(zhǔn)的一致性。嶺南師范學(xué)院副校長(zhǎng)、廣東省醫(yī)學(xué)倫理學(xué)會(huì)常務(wù)理事黃鋼教授就自己主持的國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“醫(yī)療技術(shù)臨床準(zhǔn)入倫理審查評(píng)價(jià)指標(biāo)構(gòu)建及網(wǎng)絡(luò)評(píng)價(jià)體系平臺(tái)建設(shè)研究”，側(cè)重從扎根理論的研究方法、質(zhì)化指標(biāo)、量化指標(biāo)和平臺(tái)建設(shè)進(jìn)行了報(bào)告。該審查標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立了目的合倫理指標(biāo)、工具合倫理指標(biāo)和行為合倫理指標(biāo)3個(gè)一級(jí)指標(biāo)，下設(shè)15個(gè)二級(jí)指標(biāo)，52個(gè)三級(jí)指標(biāo)[1]。中國(guó)藥學(xué)會(huì)《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》編輯部副主任、廣東省藥學(xué)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)委員會(huì)副主委、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)中心主任許重遠(yuǎn)教授結(jié)合2018年《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》(征求意見稿)探討了倫理審查新形勢(shì)和問題：一是由原多中心協(xié)作審查機(jī)制改為單一倫理委員會(huì)審查機(jī)制，參與單位的倫理委員會(huì)如何發(fā)揮作用；二是組建區(qū)域倫理委員會(huì)，如何保障不同區(qū)域倫理委員會(huì)的審查能力一致。許教授主張，多中心臨床試驗(yàn)的各中心之間均采取委托主審，單一倫理審查委員會(huì)進(jìn)行項(xiàng)目初審，參與單位的倫理委員會(huì)協(xié)助提交符合要求的高質(zhì)量資料。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院倫理委員辦公室陸麒主任的報(bào)告《醫(yī)學(xué)研究的風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估》從風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估的要點(diǎn)、美國(guó)風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估新概念和兩種模型(雙軌評(píng)估法和凈風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法)、國(guó)內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估現(xiàn)狀、建議與意見等四部分進(jìn)行了報(bào)告。同時(shí)，陸主任特別指出三種現(xiàn)象：以疾病風(fēng)險(xiǎn)代替研究風(fēng)險(xiǎn)；以要素評(píng)估代替風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估；以特殊人群的風(fēng)險(xiǎn)代替研究風(fēng)險(xiǎn)[2]。

四、人體保護(hù)能力與倫理審查

北京佑安醫(yī)院倫理委員會(huì)盛艾娟老師結(jié)合北京佑安醫(yī)院介紹了AAHRPP的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)核心、標(biāo)準(zhǔn)歷史和修正、認(rèn)證體系框架、申請(qǐng)步驟、全球和國(guó)內(nèi)認(rèn)證情況。佑安醫(yī)院受試者保護(hù)體系主要涉及學(xué)術(shù)委員會(huì)、教育處、科研處、研究者及團(tuán)隊(duì)、人事處、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、紀(jì)檢辦、倫理委員會(huì)、康樂家園和愛心家園等10個(gè)部門。世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)倫理審查委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)監(jiān)察工作委員會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、廣州中醫(yī)藥大學(xué)梁偉雄教授結(jié)合藥品臨床試驗(yàn)，從總體設(shè)計(jì)、收益與風(fēng)險(xiǎn)、受試者招募、醫(yī)療和保護(hù)、隱私及保密以及知情同意書等六個(gè)方面介紹了臨床研究設(shè)計(jì)中的倫理要點(diǎn)?？傮w設(shè)計(jì)的倫理審查中，主要審查立題依據(jù)、受試對(duì)象、樣本量、隨機(jī)分配、盲法設(shè)計(jì)、對(duì)照選擇和終止實(shí)驗(yàn)等七部分是否符合倫理要求，強(qiáng)調(diào)確保隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)中試驗(yàn)干預(yù)措施可防止或推遲致命、致殘的后果。雙盲設(shè)計(jì)時(shí)要有破盲機(jī)制以應(yīng)對(duì)試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或狀況惡化，必要時(shí)停止試驗(yàn)。梁教授提出，當(dāng)危險(xiǎn)到病人生命的緊急情況發(fā)生卻又缺乏被證實(shí)的有效療法，可以實(shí)行實(shí)驗(yàn)性干預(yù)措施，但必須事先有倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，并事后盡早補(bǔ)簽。上海市第一人民醫(yī)院科研處江一峰副處長(zhǎng)從科研管理的角度探討了臨床研究中的受試者保護(hù)，列出了醫(yī)學(xué)倫理審查的國(guó)際指南和國(guó)內(nèi)法規(guī)，梳理了倫理審查的流程，列舉了項(xiàng)目管理、研究方案、研究風(fēng)險(xiǎn)、知情同意等方面的常見問題。湛江市醫(yī)學(xué)倫理學(xué)分會(huì)副主委、廣東省藥學(xué)會(huì)區(qū)域倫理委員會(huì)秘書、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)李媛媛老師專門就臨床研究中的倫理審查標(biāo)準(zhǔn)、流程、要點(diǎn)、常見問題等進(jìn)行了分享，介紹了該院審理審查建制特色。

主旨報(bào)告后，為了進(jìn)一步加快樣本庫(kù)建設(shè)的倫理審查進(jìn)展，會(huì)議組織方專門開展了圓桌式專題討論，主題為泛知情同意及其知情同意書模板。專家就樣本收集來源、目的、儲(chǔ)存時(shí)間與方式、風(fēng)險(xiǎn)與收益、隱私與保密、樣本銷毀方式、同意之撤銷、意外發(fā)現(xiàn)可能性及處理、聯(lián)系方式與聯(lián)系人等進(jìn)行了深入討論，達(dá)成共識(shí)的同時(shí)留下討論空間。