曹 林，田 蜜，張利東

0 引 言

隨著人們生活水平的不斷提升，結(jié)直腸癌發(fā)病率呈升高趨勢，目前已成為發(fā)病率最高的消化道惡性腫瘤［1］。結(jié)直腸癌根治術(shù)是目前治療結(jié)直腸癌的主要方法。該類手術(shù)所涉及最主要疼痛為切皮痛，其次為手術(shù)過程中腸道受到牽拉、炎性刺激等所產(chǎn)生的內(nèi)臟痛。若缺乏完善的鎮(zhèn)痛，患者除了承受極大痛苦外，還會影響腫瘤轉(zhuǎn)歸與總生存率［2-3］。

羥考酮是強阿片類鎮(zhèn)痛藥，屬于μ和k受體雙重激動劑，起效快，不良反應(yīng)較輕，可應(yīng)用于外科手術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛［4］。目前國內(nèi)外可見羥考酮用于結(jié)直腸癌根治術(shù)后鎮(zhèn)痛，或全身麻醉誘導(dǎo)期應(yīng)用的相關(guān)報道［6-8］；但關(guān)于其全程應(yīng)用于結(jié)直腸癌根治術(shù)的研究鮮有報道。本研究擬評價羥考酮在結(jié)直腸癌根治術(shù)術(shù)中及術(shù)后的銜接使用鎮(zhèn)痛效果，為該類手術(shù)有效鎮(zhèn)痛提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2017年7月至2017年12月擬在全身麻醉下行開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)的患者，性別不限，年齡18～65歲，體重指數(shù)（BMI）18～25 kg/m2，ASAⅡ或Ⅲ級，預(yù)計手術(shù)時長2～4 h，認知精神正常。排除標準：①行非保肛直腸癌根治術(shù)患者；②嚴重心肺功能、肝腎功能不全患者；術(shù)前有吸毒史、鎮(zhèn)痛藥物長期應(yīng)用史及慢性疼痛史患者。將納入研究的試驗對象按照隨機單盲抽簽法分為羥考酮組和舒芬太尼組。最終納入羥考酮組及舒芬太尼組各19例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查和批準（81YY-MZLL-15-01）。所有患者和家屬簽署知情同意書。

1.2麻醉方法患者術(shù)前常規(guī)禁食12 h，禁飲4 h?；颊呷胧中g(shù)室后建立靜脈通路，監(jiān)測ECG、SpO2、有創(chuàng)血壓和腦電雙頻指數(shù)（bispect ral index，BIS）。麻醉誘導(dǎo)：靜脈注射鹽酸戊乙奎醚0.01 mg/kg、咪達唑侖0.05 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，丙泊酚采用靶控輸注，初始血漿靶濃度為3.5 μg/mL，待意識喪失后降至2.5 μg/mL。羥考酮組患者靜脈注射羥考酮0.3 mg/kg；舒芬太尼組患者靜脈注射舒芬太尼0.3 μg/kg。全身麻醉誘導(dǎo)氣管插管后機械通氣，維持PETCO2在35～45 mmHg。麻醉維持：靶控輸注丙泊酚（血漿靶濃度在3～6 μg/mL），持續(xù)泵注瑞芬太尼 0.2～0.4 μg·（kg·min），持續(xù)吸入七氟醚1%～4%，間斷追加順式阿曲庫銨維持肌松，術(shù)畢前30 min不再追加肌松藥。術(shù)中維持BIS 40～65。

2組患者均于縫皮時停止瑞芬太尼的輸注和七氟醚吸入。將丙泊酚血藥濃度降至1.0 μg/mL。羥考酮組患者靜脈注射羥考酮0.15 mg/kg；舒芬太尼組患者靜脈注射舒芬太尼0.15 μg/kg。術(shù)畢接靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）。羥考酮組藥物：羥考酮1 mg/kg+阿扎司瓊10 mg；舒芬太尼組藥物：舒芬太尼2.5 μg/kg+阿扎司瓊10 mg。2組患者用藥均用等滲鹽水稀釋至100 mL。參數(shù)設(shè)置：輸注速率2 mL/h，單次按壓3 mL，鎖定時間為30 min。當疼痛數(shù)字評分（NRS）評分≥4分，按壓鎮(zhèn)痛泵輔助鎮(zhèn)痛。輔助鎮(zhèn)痛仍未達到滿意鎮(zhèn)痛效果時肌內(nèi)注射嗎啡10 mg補救鎮(zhèn)痛。

術(shù)中輸液量根據(jù)術(shù)中出血量和術(shù)前禁食、禁飲情況以及術(shù)中生理需要量按晶膠比1∶1補給。晶體液以醋酸鈉林格注射液、膠體以琥珀酰明膠注射液為主，術(shù)中控制室溫在22～25℃。若術(shù)中發(fā)生平均動脈壓＜60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或心率＜55次/min，可給予麻黃堿或阿托品糾正。若氣管插管非一次成功、術(shù)中出現(xiàn)嚴重出血（出血量大于總血量的20%）、手術(shù)時間≤1 h或≥6 h、術(shù)后出現(xiàn)腸瘺、鎮(zhèn)痛泵輸注不暢（管路堵塞、夾閉等）、頻繁自控鎮(zhèn)痛（≥2次/h）及實施嗎啡補救鎮(zhèn)痛等情況退出研究。

1.3觀察指標由1名麻醉科醫(yī)師完成所有患者相關(guān)資料的采集。記錄拔管時（T1）、術(shù)后4 h（T2）、術(shù)后 12 h（T3）、術(shù)后 24 h（T4）和術(shù)后 48 h（T5）NRS 評分（0分：無痛；1～3分：輕度疼痛，不影響睡眠；4～6分：中度疼痛，輕微影響睡眠；7～10分：重度疼痛，疼痛導(dǎo)致不能睡眠或者從睡眠中痛醒）和Ramsay鎮(zhèn)靜評分（1分：煩躁不安；2分：清醒，安靜合作；3分：嗜睡，對指令反映敏捷；4分：睡眠狀態(tài)，可迅速喚醒；5分：入睡，對呼叫反應(yīng)遲鈍；6分：深睡，對呼叫無反應(yīng)）。分別在氣管插管前和插管后5 min抽取靜脈血，采用化學(xué)發(fā)光法測定血漿皮質(zhì)醇的含量；記錄氣管插管前、插管時和插管后5 min心率與平均動脈壓的變化情況；記錄拔管時間、首次腸道通氣時間、鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)以及術(shù)后惡心嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（xˉ±s）表示。組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量方差分析；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般情況比較2組患者性別、腫瘤分型、年齡、體重、麻醉時間、ASA差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 入組行開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者一般情況比較Table 1 Comparison of the general conditions of the two groups

2.2 2組各時間點NRS分值與Ramsay評分的比較與舒芬太尼組比較，羥考酮組患者各時間點NRS分值均顯著降低（P＜0.05），Ramsay評分在T1、T2時顯著升高（P＜0.05），見表2。T4、T5時2組患者均清醒、安靜合作，故未做Ramsay評分比較。

表2 入組行開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者各時間點NRS評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分的比較Table 2 Comparison of NRS scores and Ramsay sedation scores at each time point

2.3 2組插管前后血漿皮質(zhì)醇含量的比較分別與插管前羥考酮組與舒芬太尼組比較［（16.3±3.7）μg/dL、（15.1±3.1）μg/dL］，插管后5 min 2組血漿皮質(zhì)醇含量均明顯降低［（14.2±3.0）μg/dL、（13.6±3.1）μg/dL］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組插管前后平均動脈壓和心率的比較與插管前比較，羥考酮組患者平均動脈壓在插管時及插管后5 min均降低（P＜0.05），舒芬太尼組患者平均動脈壓僅在插管后5 min明顯降低（P＜0.05）。兩組患者插管前后HR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見圖1。

2.5 2組術(shù)后一般情況和不良反應(yīng)的比較與舒芬太尼組比較，羥考酮組蘇醒拔管時間明顯延長（P＜0.05），羥考酮組術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)明顯降低（P＜0.05）。2組患者術(shù)后均未見呼吸抑制發(fā)生，首次腸道通氣時間及惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

圖1 入組行開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者氣管插管前后平均動脈壓與心率比較Figure 1 Comparison of MAP and HR before and after intubation in both groups

表3 入組行開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后一般情況與不良反應(yīng)比較Table 3 Comparison of general conditions and adverse reactions between the two groups after surgery

3 討 論

開腹結(jié)直腸癌根治性術(shù)可出現(xiàn)劇烈的疼痛感。疼痛主要包括體表切口痛和內(nèi)臟痛，疼痛可引發(fā)嚴重的應(yīng)激反應(yīng)，患者可出現(xiàn)睡眠障礙、不良情緒、免疫功能下降等問題，嚴重影響患者的術(shù)后恢復(fù)，因此完善的疼痛管理具有重要意義［9］。舒芬太尼是目前此類手術(shù)麻醉誘導(dǎo)和術(shù)后鎮(zhèn)痛最常用的阿片類藥物，具有起效快、血流動力學(xué)平穩(wěn)、無組胺釋放等優(yōu)點，氣管插管誘導(dǎo)劑量一般為0.2～0.4 μg/kg，術(shù)后48 h PCIA劑量一般為2～3 μg/kg。但舒芬太尼作用時間短，一次給藥持續(xù)鎮(zhèn)痛時間僅約60 min。羥考酮亦是一種強阿片類鎮(zhèn)痛藥，μ和k受體雙重激動劑，2～3 min起效，持續(xù)鎮(zhèn)痛3.5 h，不導(dǎo)致組胺釋放，免疫抑制輕，對內(nèi)臟痛治療有效，現(xiàn)已越來越廣泛地應(yīng)用于臨床麻醉。

朱文志等［10］研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮0.2 mg/kg在麻醉誘導(dǎo)過程中較其他阿片類鎮(zhèn)痛藥對循環(huán)的影響更小，可安全用于全麻誘導(dǎo)。有研究文獻顯示，羥考酮用于麻醉誘導(dǎo)時抑制氣管插管反應(yīng)的有效劑量為0.3 mg/kg［11］。本研究考慮開腹結(jié)直腸癌根治術(shù)創(chuàng)傷刺激強度大，且手術(shù)時間較長，按照舒芬太尼和羥考酮的鎮(zhèn)痛效能比1000∶1。為保證等效劑量，因此兩組患者分別選用羥考酮0.3 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg進行麻醉誘導(dǎo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥考酮和舒芬太尼均能抑制氣管插管引起的血壓升高和心率增快。另外本研究還檢測了體現(xiàn)氣管插管這一應(yīng)激反應(yīng)程度的血漿皮質(zhì)醇含量，但由于血漿皮質(zhì)醇有明顯的晝夜節(jié)律，為避免由于檢測時段的不同導(dǎo)致皮質(zhì)醇的結(jié)果有所差異，于是統(tǒng)一所有患者的麻醉開始時間，且避開高峰期。結(jié)果發(fā)現(xiàn)羥考酮能有效地抑制氣管插管引起的血漿皮質(zhì)醇升高，這更加證實了羥考酮可以安全地用于麻醉誘導(dǎo)。

如按照兩者的鎮(zhèn)痛效能比配伍鎮(zhèn)痛泵，羥考酮組本應(yīng)選用羥考酮2.5 mg/kg；但較多的臨床研究顯示術(shù)后PCIA選用羥考酮（0.6～1 mg/kg）即能取得良好的鎮(zhèn)痛效果，為避免鎮(zhèn)痛過度帶來的副作用，且該類手術(shù)創(chuàng)傷刺激大，故羥考酮組選用羥考酮1 mg/kg進行術(shù)后鎮(zhèn)痛［12-15］。結(jié)果研究發(fā)現(xiàn)，即使在兩組術(shù)后鎮(zhèn)痛不對等的情況下，羥考酮在各時間點的鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于舒芬太尼，且術(shù)后鎮(zhèn)痛泵按壓次數(shù)也明顯低于舒芬太尼。考慮這可能與羥考酮鎮(zhèn)痛作用強（嗎啡的1.6倍）和作用時間長有關(guān)。長時間鎮(zhèn)痛為銜接鎮(zhèn)痛爭取到更多的時間，故術(shù)后T1、T2時羥考酮組患者鎮(zhèn)痛效果明顯優(yōu)于舒芬太尼組，且羥考酮雙重激動μ和k受體，而舒芬太尼僅純激動μ受體，故羥考酮對內(nèi)臟痛較舒芬太尼具有更好的鎮(zhèn)痛效果。

本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后羥考酮組患者拔管時間長于舒芬太尼組，考慮可能與術(shù)后T1、T2時羥考酮組的鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)有關(guān)。疼痛是蘇醒期躁動的主要原因，羥考酮完善的鎮(zhèn)痛降低了麻醉蘇醒期的躁動，從而增強了患者對氣管插管的耐受；加之患者自然蘇醒，故拔管時間稍有延長，但均未達到蘇醒延遲標準。雖然沒有導(dǎo)致呼吸抑制的發(fā)生，但其鎮(zhèn)靜作用，對于老年患者或肝功能障礙患者，必須引起重視。2組患者在惡心嘔吐、腸道通氣時間等方面無明顯差異。

同時本研究存在一些局限性。首先，最終納入研究僅38例患者，樣本量偏小，且樣本量脫落沒有補充，期待大樣本深入研究。另外本研究患者均為一般情況良好，無明顯合并癥的成年人，對于超過70歲的老年患者或者肝功能障礙患者，有待進一步研究。

完善的疼痛管理，要做到術(shù)中及術(shù)后鎮(zhèn)痛無縫銜接。正是由于羥考酮在誘導(dǎo)期的使用，術(shù)畢時的橋接鎮(zhèn)痛以及術(shù)后PCIA的合理使用，才會有滿意的鎮(zhèn)痛效果。綜上所述，羥考酮可以安全地貫穿于結(jié)直腸癌術(shù)中麻醉及術(shù)后鎮(zhèn)痛，且效果確切，值得進一步推廣。