黃 倩，陳科艷，余 昉，司馬全，徐貴麗

2型糖尿病(T2D)是一組以高血糖為特征的代謝疾病，典型的臨床癥狀為煩渴、乏力、多飲、多食、多尿。近幾十年來，T2D的全球患病率一直在增加，據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)統(tǒng)計(jì)，全球有4.51億糖尿病患者[1]，糖尿病已成為全球性的健康問題。沙格列汀和格列美脲是常用的口服降糖藥物，沙格列汀通過抑制DPP-4酶的活性降低血糖；格列美脲可促進(jìn)胰島素的釋放，為磺脲類降糖藥。多項(xiàng)研究表明，T2D患者在服用沙格列汀或者格列美脲后會(huì)出現(xiàn)低血糖，但兩者低血糖不良反應(yīng)發(fā)生率的差異尚未有定論。本研究通過檢索整理沙格列汀和格列美脲單用、分別聯(lián)合二甲雙胍或者甘精胰島素治療T2D的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，比較沙格列汀與格列美脲低血糖不良反應(yīng)的發(fā)生率。因體重增加也是兩種藥物常見的副作用，故同時(shí)分析比較二者對(duì)體重的影響，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型：隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）；研究對(duì)象：成年2型糖尿病患者；處理措施：研究組給予沙格列汀單藥治療或者聯(lián)合二甲雙胍、甘精胰島素治療；對(duì)照組給予格列美脲單藥治療或者聯(lián)合二甲雙胍、甘精胰島素治療；結(jié)局指標(biāo)：體質(zhì)指數(shù)（BMI）、低血糖發(fā)生率，納入的文獻(xiàn)必須包含上述指標(biāo)之一。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告、新聞、專家講座論壇；重復(fù)文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)缺失文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 本研究在萬方數(shù)據(jù)庫、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中，以“沙格列汀”、“格列美脲”和“2型糖尿病”為主題詞進(jìn)行檢索； 在 Embase、Pubmed和 Cochrane library中，以“saxagliptin”、“glimepiride”、“type 2 diabetes”為檢索詞進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間為建庫至2019年7月。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià) 文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取過程均由兩名研究人員獨(dú)立完成，然后進(jìn)行匯總，匯總核對(duì)時(shí)如有分歧，通過討論決定是否納入。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)分析 數(shù)據(jù)分析軟件為RevMan5.3。使用相對(duì)危險(xiǎn)度OR值作為計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)尺度；對(duì)于連續(xù)性變量，使用x±s進(jìn)行分析。各個(gè)效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。通過χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量來評(píng)估納入文獻(xiàn)間的異質(zhì)性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 圖1為文獻(xiàn)篩選流程圖，共納入25篇符合條件的文獻(xiàn)[2-26]。在納入的25篇文獻(xiàn)中，7篇為兩單藥對(duì)比文獻(xiàn)，14篇關(guān)于聯(lián)合二甲雙胍、4篇關(guān)于聯(lián)合甘精胰島素的研究（表1）。其中18篇研究[2-5,7,9-16,20,22,24-26]提供了具體的隨機(jī)分配方法，4篇研究[6,8,17,18]未提及隨機(jī)分配方法，3篇研究[19,21,23]隨機(jī)分配方法風(fēng)險(xiǎn)性較高；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整報(bào)道，但都未提及分配隱藏的方案。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 結(jié)局指標(biāo)

2.2.1 低血糖發(fā)生率 19個(gè)研究[3-21]報(bào)道了藥物治療后的低血糖反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為：I2=0%，P=1.00。采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沙格列汀低血糖發(fā)生率低于比格列美脲[OR=0.16，95%CI(0.12～0.21)，P＜ 0.01]（圖 2）。 按處理措施進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，沙格列汀無論是單用還是聯(lián)合二甲雙胍，它的低血糖發(fā)生率都低于格列美脲（單用：[OR=0.17，95%CI(0.09～0.35)，P＜ 0.01]；聯(lián)合二甲雙胍：[OR=0.15，95%CI(0.11～0.21)，P＜ 0.01]）。

2.2.2 BMI變化 共有14篇研究[2,3,8,9,11,12,17,18,20,22-26]報(bào)道了患者治療前后BMI的變化，異質(zhì)性檢驗(yàn)的結(jié)果為：I2=83%。利用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示MD=-1.57，95%CI(-2.28～-0.86，P＜ 0.01)（圖3），表明與格列美脲相比，沙格列汀在控制BMI方面有顯著優(yōu)勢(shì)。按處理措施進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示當(dāng)沙格列汀聯(lián)合用藥時(shí)，它對(duì)BMI的控制效果優(yōu)于格列美脲（聯(lián)合二甲雙胍：[MD=-1.12，95%CI(-1.87～-0.37)，P＜ 0.01]；聯(lián)合甘精胰島素：[MD=-3.04，95%CI(-3.78～-2.30)，P＜ 0.01]）。

2.3 發(fā)表偏倚分析 對(duì)BMI和低血糖發(fā)生率兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)作發(fā)表偏倚分析，繪制漏斗圖。兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏椅（圖4）。

3 討論

到目前為止，T2D的病因和發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，胰島素抵抗和分泌不足是其主要特征。而體重增加可加重胰島素抵抗[27]，不利于血糖的控制，還會(huì)增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[28]。血糖過低的現(xiàn)象也經(jīng)常在糖尿病患者治療的過程中出現(xiàn)，它會(huì)導(dǎo)致患者不適、甚至危及生命。故在選用降糖藥物時(shí)，必須考慮藥物對(duì)患者BMI及低血糖的影響。

本研究納入的25項(xiàng)RCTs的療程在12～52 w，人群多為中國(guó)人。研究結(jié)果顯示，在控制患者BMI變化方面，總體上沙格列汀組優(yōu)于格列美脲組。但亞組分析的結(jié)果顯示兩藥單用時(shí)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.47～95%CI(-1.54～0.60)，P=0.39]），這可能是因?yàn)榇藖喗M才納入了3項(xiàng)RCT，樣本量太小，提示大樣本量分析的必要性。在低血糖發(fā)生率上，沙格列汀無論是單用還是聯(lián)合二甲雙胍，低血糖發(fā)生率都顯著低于格列美脲組。這可能是因?yàn)樯掣窳型∈峭ㄟ^升高胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的水平來調(diào)節(jié)血糖的。而GLP-1是以葡萄糖依賴的方式作用于胰島β細(xì)胞的，當(dāng)患者體內(nèi)葡萄糖水平低于一定的值，GLP-1將不會(huì)再起作用，故低血糖發(fā)生率較低[29]。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖2 低血糖發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖3 BMI變化的Meta分析森林圖

圖4 低血糖發(fā)生率漏斗圖

綜上所述，對(duì)T2D患者，特別是體重肥胖的中國(guó)患者，沙格列汀在控制BMI變化和低血糖發(fā)生率上更具優(yōu)勢(shì)。