慢性充血性心力衰竭(CHF)具有發(fā)病率及致死率高等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅病人的生命健康[1]。目前，在聯(lián)合使用包括β受體阻斷藥、血管緊張素受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ARB/ACEI)及醛固酮受體拮抗劑的常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上，CHF病人仍然有較高的死亡及再入院風(fēng)險(xiǎn)。出院后前3個(gè)月是CHF病人死亡及再入院的高發(fā)期[2]。研究表明，心率加快與CHF病人的死亡、心血管病死亡及住院風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[3]。伊伐布雷定(ivabradine)是首個(gè)選擇性特異性心臟起搏電流(If)抑制劑，具有特殊的降低心率的作用；親環(huán)素 A 與CHF的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，能預(yù)測(cè)CHF預(yù)后[4]；和肽素為精氨酸加壓素(AVP) C末端一部分，能反映體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)情況。本研究探討常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合伊伐布雷定治療CHF病人的療效及對(duì)血清和肽素和親環(huán)素 A的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016年1月至2018年1月在我院接受治療的82例CHF老年病人為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組41例。2組病人一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病人符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)[6]；(3)心臟彩超顯示左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) ≤35%；(4)年齡60～80歲；(5)病人順應(yīng)性好，配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心肌病、顯著膜瓣狹窄或心源性休克病人；(2)合并嚴(yán)重腎或肝功能不全病人；(3)合并心房撲動(dòng)或心房顫動(dòng)等病人；(4)合并惡性腫瘤或嚴(yán)重感染病人；(5)對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏的病人；(6)患有精神疾病，無(wú)法配合治療的病人。該研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組病人均簽署知情同意書。

表1 2組病人一般資料比較(n=41)

1.2 治療方法 病人入院后均采用常規(guī)抗CHF治療方案，進(jìn)行利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張血管治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，給予曲美他嗪[萬(wàn)爽力，20 mg，施維雅(天津)制藥有限公司]口服，1片/次，3次/d，隨三餐服用。觀察組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上，加用伊伐布雷定片(可蘭特，5 mg，Les Laboratoires Servier Industrie) 口服，1片/次，2次/d，早晚進(jìn)餐時(shí)服用。2組療程均為 6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效：記錄治療6個(gè)月后，2組病人心血管病死亡或因CHF惡化入院治療事件的發(fā)生情況，監(jiān)測(cè)2組病人治療前后NYHA心功能分級(jí)等指標(biāo)變化。顯效：臨床病癥和體征顯著緩解或基本消失，NYHA心功能分級(jí)改善≥2 級(jí)；有效：臨床病癥和體征有緩解，NYHA心功能分級(jí)改善1級(jí)；無(wú)效：沒有達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)(即心功能改善低于1級(jí)、發(fā)生心血管病死亡或者因CHF惡化入院治療事件)[7]?？傆行?= (顯效例數(shù)+有效例數(shù)) /總例數(shù)×100%。

1.3.2 左心室重構(gòu)指標(biāo)：采用 Philips 公司CX50型彩色多普勒超聲診斷儀，檢測(cè)所有病人治療前后左心室重構(gòu)指標(biāo)變化情況，包括左室舒張末期容積(LVEDV)、左室收縮末期容積(LVESV)、LVEF、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)及左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。

1.3.3 生化指標(biāo)：治療前與治療6個(gè)月后，所有病人于清晨抽取空腹靜脈血5 mL，以3000 r/min離心10 min，分離血清，于-80℃冰箱保存，集中檢測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清親環(huán)素 A(試劑盒購(gòu)自上?？道噬锟萍加邢薰?、血清和肽素(試劑購(gòu)自北京方程生物科技有限公司)、hs-CRP(試劑盒購(gòu)自深圳子科生物科技有限公司水平)。

1.3.4 不良反應(yīng)：觀察并記錄治療過(guò)程中2組病人發(fā)生的所有不良事件，例如心衰、房顫、心動(dòng)過(guò)緩、眼內(nèi)閃光、肝功能異常、過(guò)敏及室性期前收縮等。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，對(duì)照組和觀察組因CHF惡化入院或心血管病死亡事件發(fā)生率分別為29.3%(12例)及9.8%(4例)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組治療總有效率分別為85.4%及65.9%，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見表2。

表2 2組病人療效比較(n,%，n=41)

2.2 2組病人左心室重構(gòu)情況 治療前，觀察組與對(duì)照組病人 LVESV、LVEDV、LVESD、LVEDD、LVEF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組病人 LVEDV、LVESV、LVEDD 和LVESD水平均較治療前顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組水平(P<0.05)，2組LVEF 水平均較治療前顯著提高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。見表 3。

表3 2組病人左心室重構(gòu)情況

2.3 2組血清親環(huán)素A、和肽素及hs-CRP水平比較 治療前，2組病人親環(huán)素 A、和肽素及hs-CRP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組病人親環(huán)素 A、和肽素及hs-CRP水平均顯著低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組病人血清親環(huán)素 A、和肽素及hs-CRP水平

2.4 不良反應(yīng)情況 觀察組病人心衰發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，2組不良事件的總發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05) 。見表5。

表5 2組病人不良事件的發(fā)生情況比較(n,%,n=41)

不良事件對(duì)照組觀察組心衰9(22.0)2(4.9)?心動(dòng)過(guò)緩01(2.4)房顫02(4.9)室性期前收縮1(2.4)1(2.4)眼內(nèi)閃光02(4.9)膽紅素升高1(2.4)0頭痛1(2.4)0總不良事件12(29.3)9(22.0)注: 與對(duì)照組比較,?P<0.05

3 討論

研究顯示，β受體阻滯劑可以降低CHF病人心率，從而降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。然而β受體阻滯劑的不耐受、負(fù)性肌力作用、呼吸道禁忌等嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。伊伐布雷定可選擇性抑制心臟起搏I(xiàn)f電流，降低心率，特異性地僅對(duì)竇房結(jié)發(fā)揮作用，對(duì)房室、心房及心室傳導(dǎo)時(shí)間、心肌收縮性或心室復(fù)極化無(wú)明顯影響[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組因心血管病死亡或CHF惡化入院治療事件明顯低于對(duì)照組(9.8%比29.3%)，臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(85.4%比65.9%)，治療后觀察組LVEDV、LVESV、LVEDD 和LVESD 水平顯著低于對(duì)照組及治療前(P<0.05)，LVEF水平顯著高于對(duì)照組及治療前(P<0.05)，說(shuō)明伊伐布雷定聯(lián)合曲美他嗪效果優(yōu)于曲美他嗪?jiǎn)为?dú)使用，聯(lián)合用藥能夠更加顯著地改善病人左心室重構(gòu)情況。

研究發(fā)現(xiàn)，和肽素水平可以評(píng)估CHF程度及預(yù)后[11]，CHF時(shí)和肽素也會(huì)提高[12]。本研究中觀察組和肽素水平較治療前顯著降低且低于對(duì)照組水平(P<0.05)，推測(cè)其可能通過(guò)抗利尿激素(AVP)發(fā)揮作用改善左心室重構(gòu)情況[12]。

有研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP 水平隨CHF的嚴(yán)重程度增加而增加，可預(yù)測(cè)CHF預(yù)后[13]。hs-CRP能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，使其合成并釋放內(nèi)皮素和白細(xì)胞介素(IL)-6，減少一氧化氮(NO)分泌，抑制血管生成，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及心肌重構(gòu)，參與CHF發(fā)生及發(fā)展[14]。親環(huán)素A既是炎癥分子又是趨化因子，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞分泌炎癥因子，加重CHF的程度[15]。機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激及血管受損時(shí)，親環(huán)素A水平上升，刺激血管平滑肌增生，進(jìn)而促使內(nèi)皮細(xì)胞黏附,加快炎性細(xì)胞的趨化,降低心肌細(xì)胞凋亡，參與心血管重構(gòu)，導(dǎo)致CHF[16]。本研究中，治療后觀察組hs-CRP及親環(huán)素A水平低于治療前及對(duì)照組水平(P<0.05)。原因可能是，伊伐布雷定有利于維持機(jī)體氧自由基生成與清除的平衡，進(jìn)而起到緩解炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，通過(guò)機(jī)體各炎癥因子和細(xì)胞因子等之間的相互作用，起到調(diào)節(jié)hs-CRP和親環(huán)素A的作用[17]。

在不良反應(yīng)方面，觀察組心衰發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。伊伐布雷定僅降低病人心率，對(duì)房室、心房及心室傳導(dǎo)時(shí)間、心肌收縮性或心室復(fù)極化無(wú)明顯影響，減少病人因心血管病死亡或CHF惡化入院治療事件，上述結(jié)果與SHIFT研究結(jié)果一致[18]。

綜上所述，伊伐布雷定聯(lián)合曲美他嗪治療CHF能夠改善左心室重構(gòu)情況，同時(shí)降低和肽素水平，降低炎癥相關(guān)因子hs-CRP及親環(huán)素A水平，減少心衰不良反應(yīng)發(fā)生，減少病人因心血管病死亡或CHF惡化入院治療事件。