余東彪,馬禮坤,余曉凡,李龍偉

[中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)心內(nèi)科，合肥230001]

替格瑞洛及氯吡格雷現(xiàn)廣泛用于冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)的抗血小板聚集治療。氯吡格雷是一種前體藥物，經(jīng)肝臟內(nèi)CYP2C19酶的代謝，轉(zhuǎn)化為具有藥效的活性狀態(tài)，才具有抗血小板聚集的作用。但在臨床應(yīng)用氯吡格雷的過程中，部分患者達(dá)不到預(yù)期的抗血小板作用，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)支架血栓、再次心肌梗死甚至死亡等心血管不良事件，稱為氯吡格雷抵抗[1]。研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C19變異主要是CYP2C19*2和CYP2C19*3兩型，這兩種突變等位基因均能造成CYP2C19酶活性的降低或完全喪失，從而對(duì)氯吡格雷的療效產(chǎn)生重要影響[2]。替格瑞洛是一種新型的口服抗血小板活性藥物，能夠可逆性結(jié)合磷酸腺苷受體，無需經(jīng)過體內(nèi)代謝即可發(fā)揮抗血小板作用。

但Bauer領(lǐng)導(dǎo)的大規(guī)模薈萃分析研究結(jié)果顯示，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗之間不存在關(guān)聯(lián)性[3]。雖然美國食品與藥品監(jiān)督管理局在氯吡格雷的說明書中提醒臨床醫(yī)師必要時(shí)檢測CYP2C19基因型以及血小板功能，美國、歐洲及中國的臨床指南現(xiàn)已相繼加入了在接受冠狀動(dòng)脈支架植入的患者中對(duì)CYP2C19基因型及血小板功能進(jìn)行檢測的推薦。但檢測結(jié)果的實(shí)際臨床意義及治療措施調(diào)整方法尚不明確[4-6]。

本研究以心臟缺血性事件和出血事件為指標(biāo)，對(duì)分別接受替格瑞洛及氯吡格雷治療的冠心病PCI患者進(jìn)行12月后隨訪，對(duì)比觀察兩者的臨床療效，并進(jìn)一步探討兩者的藥效及其與CYP2C19基因多態(tài)性關(guān)系。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年4月到2017年5月在我院接受住院治療并行PCI手術(shù)的急性冠脈綜合征患者492例。入院標(biāo)準(zhǔn)：(1)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)確診為冠心病，包括不穩(wěn)定型心絞痛、ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死；(2)行支架植入術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在替格瑞洛、阿司匹林或氯吡格雷禁忌證或其他原因?qū)е虏荒苣褪苷?，如合并?yán)重的肝腎功能不全、活動(dòng)性出血；(2)存在凝血功能障礙或30 d內(nèi)大手術(shù)史、6個(gè)月內(nèi)消化道出血史、既往有顱內(nèi)出血史；(3)合并惡性腫瘤疾病。

1.2 研究方法 根據(jù)患者口服抗血小板聚集藥物分為氯吡格雷組和替格瑞洛組。氯吡格雷組：術(shù)后每天口服1次75 mg氯吡格雷和0.1 g阿司匹林；替格瑞洛組：術(shù)后口服替格瑞洛90 mg(每天2次)，聯(lián)用阿司匹林0.1 g(每天1次)。

1.3 CYP2C19基因型測定 應(yīng)用CYP2C19基因檢測芯片試劑盒(上海百傲科技有限公司)進(jìn)行基因型檢測：EDTA抗凝管采集靜脈血2 mL，充分混均(避免凝血或溶血)，-20 ℃保存。1周內(nèi)提取樣本DNA，并檢測所提取的DNA(利用1.0%的瓊脂糖凝膠電泳檢測，DNA電泳帶整齊，熒光較強(qiáng))。將總DNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增，應(yīng)用基因芯片雜交的方法檢測基因型，根據(jù)芯片上的位點(diǎn)排列順序確定CYP2C19基因型。根據(jù)人群對(duì)氯吡格雷代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，分為野生型快代謝型(CYP2C19*1/*1)、突變雜合子型為中代謝型(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3)和突變純合子型為慢代謝型(CYP2C19*2/2*、CYP2C19*2/3*、CYP2C19*3/3*)。

1.4 研究終點(diǎn)及隨訪 服藥12個(gè)月后對(duì)所有患者進(jìn)行電話或者門診隨訪。觀察術(shù)后1年主要不良事件：心源性死亡、支架內(nèi)血栓形成、急性心肌梗死、再發(fā)心絞痛及靶血管血運(yùn)重建；出血事件包括大出血：致死的或臨床明顯的出血，需輸血或住院處理的，如腦出血、消化道大出血等；中等出血：較為明顯的出血，但是不需要輸血或住院處理；小出血：牙齦出血或直徑<2 mm的皮下出血如黏膜、皮膚、鼻部等小出血。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 氯吡格雷治療組354例，替格瑞洛138例，兩組中年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、危險(xiǎn)因素、肌酐、血紅蛋白及左心室射血分?jǐn)?shù)等基數(shù)資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI為體質(zhì)指數(shù)；PT為凝血酶原時(shí)間；PT-INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比率；APTT為活化部分凝血活酶時(shí)間

2.2 兩組患者間MACE事件及出血發(fā)生率的比較 在一年隨訪中，替格瑞洛組和氯吡格雷組，兩組死亡人數(shù)分別為8個(gè)和9個(gè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組心肌梗死、心絞痛、腦卒中差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；隨訪中兩組均無大中出血，小出血替格瑞洛組有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 兩組患者間MACE事件及出血發(fā)生率的比較[例(%)]

注：MACE為主要心臟不良事件;-為精確概率檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)量

2.3 各CYP2C19基因亞組1年隨訪分析 替格瑞洛組和氯吡格雷組中CYP2C19基因快、中、慢亞組分型中，各亞組分型中死亡率、心肌梗死、心絞痛及腦卒中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，大中等量出血均無發(fā)生，小出血中慢代謝亞組中，替格瑞洛組有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 各CYP2C19基因亞組1年隨訪結(jié)果分析[例(%)]

注：MACE為主要心臟不良事件;-為精確概率檢驗(yàn)，無統(tǒng)計(jì)量

3 討論

近年來，歐美及中國針對(duì)急性冠脈綜合征患者均推薦首選替格瑞洛治療，氯吡格雷作為雙聯(lián)抗血小板聚集治療的基石有所動(dòng)搖。PLATO研究證明了替格瑞洛可以降低MACE，然而，在亞組分析中，替格瑞洛僅在30 d后降低MACE事件上[7]。2017年VERCELLINO等學(xué)者經(jīng)過傾向性評(píng)分調(diào)整之后發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛和氯吡格雷在一年內(nèi)降低MACE事件上并無差異[8]。

國內(nèi)外研究均已證實(shí)CYP2C19基因多態(tài)性可導(dǎo)致血小板對(duì)氯吡格雷反應(yīng)的可變性。臨床上通過對(duì)PCI術(shù)后患者的CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行早期檢測，希望可以根據(jù)其不同基因多態(tài)性位點(diǎn)對(duì)氯吡格雷作用的影響來合理優(yōu)化用藥方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。但是，對(duì)于PCI術(shù)后患者常規(guī)檢測CYP2C19基因多態(tài)性指導(dǎo)臨床治療是存在爭議的，國內(nèi)這方面的研究也很少。本研究通過隨訪ACS患者服用一年的氯吡格雷或者替格瑞洛。替格瑞洛較氯吡格雷小出血風(fēng)險(xiǎn)有增加趨勢，但大中出血并無增加，替格瑞洛組較氯吡格雷組一年的死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在CYP2C19快、中、慢代謝亞組中，替格瑞洛與氯吡格雷死亡率仍差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與2011年歐洲Bauer等[9]領(lǐng)導(dǎo)的小組對(duì)關(guān)于CYP2C19基因多態(tài)性與不良心血管事件關(guān)聯(lián)性的15項(xiàng)原創(chuàng)性研究進(jìn)行了薈萃分析的試驗(yàn)結(jié)果相同。結(jié)論是CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的臨床效用無實(shí)質(zhì)性關(guān)系，分析其原因可能是CYP2C19基因多態(tài)性并非個(gè)體間對(duì)氯吡格雷反應(yīng)性差異存在的唯一因素，年齡、體質(zhì)指數(shù)、血脂水平、合并用藥及氯吡格雷劑量等多種因素可對(duì)患者的血小板活性差生影響[10]。另外，CYP2C19的基因多態(tài)性分布存在明顯的種族和地域差異，亞洲人群中CYP2C19*2的變異型等位基因頻率明顯高于白人和非洲裔美國人[11]。因此對(duì)不同種族及不同地域人群進(jìn)行氯吡格雷低反應(yīng)性的基因多態(tài)性研究也很有必要。