秦偉偉 趙 靜 夏明榮 時(shí)英英 張杰文

河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 神經(jīng)內(nèi)科國家衛(wèi)生部臨床重點(diǎn)專科 神經(jīng)內(nèi)科河南省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科 河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450003

特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥(idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES)是一組原因不明、嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)高度增生，并伴有多種器官損害的疾病，浸潤的嗜酸性粒細(xì)胞可侵犯血液、皮膚、消化、呼吸、神經(jīng)等系統(tǒng)[1]。IHES的臨床表現(xiàn)因血管炎累及的器官不同而多種多樣，并伴多種器官損害，因累及神經(jīng)系統(tǒng)而受到神經(jīng)科醫(yī)生的重視，但導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)/短暫性腦缺血發(fā)作(transit ischemic attack，TIA)的病例鮮有報(bào)道。現(xiàn)將河南省人民醫(yī)院收治的1例隨訪8 a的IHES合并ACI/TIA的病人報(bào)告如下。

1 病例資料

患者男，42歲，以“發(fā)作性左側(cè)偏身麻木1 d”為主訴于2018-04-11收治于河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐呵? d無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)面部、軀干、肢體麻木感，持續(xù)1 min左右自行緩解，間斷發(fā)作4次，性質(zhì)及緩解時(shí)間同前，為求治療來河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

患者既往無原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥及吸煙等腦血管病危險(xiǎn)因素，無食物、毒物及藥物過敏史。2011-08曾因“頭暈、視物重影”住院治療時(shí)查出“急性腦梗死，嗜酸性粒細(xì)胞增多”。頭部MRI提示左側(cè)丘腦急性腦梗死。頭部MRA示，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈多發(fā)局限狹窄(圖1A)。血常規(guī)提示嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.17×109個(gè)/L[正常值范圍(0.02～0.5)×109個(gè)/L]，比率達(dá)29.81%。行骨髓穿刺檢查，髓片及血片提示骨髓增生活躍，嗜酸性粒細(xì)胞比值明顯增高，形態(tài)無明顯異常(圖2A)；骨髓活檢未見明顯異常(圖2B)。Jack2(V617F)突變基因檢測(cè)提示Jack2基因?yàn)橐吧停旧w檢查未見異常。請(qǐng)血液科會(huì)診，考慮“嗜酸性粒細(xì)胞增多原因待查：原發(fā)性？”，建議患者口服激素治療，但患者拒絕服用，給予改善循環(huán)、抗血小板等對(duì)癥治療后患者病情較前好轉(zhuǎn)出院。2012-05患者以“頭暈伴視物旋轉(zhuǎn)、惡心、嘔吐”為主訴再次住院治療。頭部MRI示，腦干多發(fā)斑片狀長T1長T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR部分呈外高內(nèi)低信號(hào)，DWI示腦橋左側(cè)份可見小片稍高信號(hào)，提示腦橋左側(cè)急性腦梗死(圖3A)。頭部MRA及CTA示，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈纖細(xì)，雙側(cè)椎動(dòng)脈及基底動(dòng)脈階段性顯影(圖3B、3C)。血常規(guī)示，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.82×109個(gè)/L，比率達(dá)24.94%；再次行骨髓穿刺檢查，涂片未見形態(tài)異常細(xì)胞(圖4A)。請(qǐng)血液科及風(fēng)濕免疫科會(huì)診后考慮“特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥”，建議加用激素治療。與家屬溝通后加用口服潑尼松片治療，初始劑量50 mg，每周減量5 mg，維持劑量為15～30 mg/d，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目控制尚可。2016-07患者自行停藥。

入院體格檢查：神志清，言語流利。頸軟，Kernig征(-)。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，左耳聽力下降，四肢肌力、肌張力正常，雙側(cè)肢體共濟(jì)試驗(yàn)陰性，雙側(cè)痛觸覺對(duì)稱，右下肢腱反射+++，余腱反射++，右側(cè)Chaddock征陽性。

入院后查血常規(guī)示，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.11×109個(gè)/L，比率達(dá)20%，余生化檢測(cè)未見明顯異常。心電圖、頸部血管彩超、病毒四項(xiàng)、紅細(xì)胞沉降率、尿便常規(guī)、凝血、自身抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、類風(fēng)濕檢測(cè)、血清寄生蟲抗體、血清免疫球蛋白、補(bǔ)體、狼瘡抗凝物及腫瘤標(biāo)志物等檢查未見異常。腰穿腦脊液檢測(cè)未見明顯異常。頭部MRI提示，左側(cè)腦橋陳舊腔隙性梗死。頭部MRA提示，左側(cè)椎動(dòng)脈V5段及基底動(dòng)脈狹窄(圖5A、5B)。余檢查未見明顯異常。患者無腦血管病高危因素，頸部血管彩超未見明顯異常，MRA可見腦血管有狹窄，余生化、免疫指標(biāo)及腦脊液檢測(cè)無異常，考慮短暫性腦缺血發(fā)作與特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥有關(guān)。結(jié)合血液科會(huì)診意見，綜合診斷為TIA合并IHES，口服潑尼松片50 mg，1次/d，并給予“阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷、瑞舒伐他汀鈣片”等藥物治療14 d后，患者未再出現(xiàn)任何不適癥狀，復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1.28×109個(gè)/L，繼續(xù)當(dāng)前激素用量，囑患者院外繼續(xù)口服激素治療，并定期復(fù)查血常規(guī)，隨訪至今，患者未出現(xiàn)新的癥狀，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目接近正常。

2 討論

HANDY和ANDERSON在1968年首次提出IHES是一種病因尚不明確，在外周血中出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多，并伴多種臟器受累及預(yù)后特別差的一種綜合征[2]。該病可累積多個(gè)系統(tǒng)，但神經(jīng)系統(tǒng)病變較為少見。WHO在2001年制定IHES的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①不明原因的外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，>1.5×109個(gè)/L且持續(xù)6個(gè)月，伴器官損傷及功能紊亂；②排除寄生蟲、過敏性等因素導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞增高，且未發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞克隆的依據(jù)[3-4]。本例患者嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增高>6個(gè)月，且絕對(duì)值>1.5×109個(gè)/L，無明確過敏史，無寄生蟲感染的證據(jù)，骨髓穿刺涂片、活檢、腫瘤標(biāo)志物等檢查排除白血病、骨髓增殖性疾病等。故患者符合IHES的診斷。

圖1 2011-08頭部MRA示，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈多發(fā)局限狹窄，椎基底動(dòng)脈顱內(nèi)段顯影良好，走形自然，未見明顯狹窄Figure 1 Head MRA (Aug.2011) showed bilateral posterior cerebral arteries with multiple stenosis，vertebral basilar artery intracranial segment developed well，natural shape，no obvious stenosis

圖2 A：骨髓穿刺檢查，髓片提示骨髓增生活躍，粒系增生活躍，嗜酸細(xì)胞多見(占9.2%)，未見寄生蟲及特殊細(xì)胞；B：骨髓活檢示骨髓增生活躍，粒系增生活躍，各期細(xì)胞均見，紅系增生旺盛，以中晚幼紅為主，巨核細(xì)胞多見，多為分葉巨核，網(wǎng)狀纖維染色(少許)Figure 2 A：Bone marrow puncture examination，the marrow showed that bone marrow hyperplasia was active，granulocyte hyperplasia was active，eosinophils were more common (accounting for 9.2%)，no parasites and special cells were observed；B：Bone marrow biopsy showed active bone marrow hyperplasia，granules active hyperplasia，all stages of cells are seen，erythroid hyperplasia is strong，mainly in the middle and late young red，megakaryocytes are more common，mostly lobulated megacore，reticular fiber staining (a little)

圖3A：2012-05頭部DWI示，腦橋左側(cè)可見小片稍高信號(hào)，提示腦橋左側(cè)急性腦梗死；B：2012-05頭部MRA示，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈管腔纖細(xì)，以左側(cè)為重，可見節(jié)段性狹窄，分支減少，雙側(cè)椎動(dòng)脈V5段及基底動(dòng)脈節(jié)段性顯影；C：2012-05頭部CTA示，基底動(dòng)脈及左側(cè)大腦后動(dòng)脈局部未見顯影，右側(cè)大腦后動(dòng)脈顯影纖細(xì)淺淡

Figure3A：HeadDWI(May2015)showedthattheleftsideoftheponsshowedaslightlyhighersignalontheleftsideofthepons，indicatingtheacutecerebralinfarctionontheleftsideofthepons；B：HeadMRA(May2015)showedthatthebilateralposteriorcerebralarterieswereslender，Leftsideisheavy，visiblesegmentalstenosis，branchreduction，bilateralvertebralarteryV5segmentandbasilararterysegmentaldevelopment；C：HeadCTA(May2015)showednodevelopmentofbasilararteryandleftposteriorcerebralartery，therightposteriorcerebralarteryisthinandlight

圖4 骨髓穿刺檢查，髓片提示骨髓增生活躍，粒系增生活躍，嗜酸細(xì)胞(14%)多見，未見寄生蟲及特殊細(xì)胞

Figure4Bone marrow puncture examination，the marrow plate suggests that myeloproliferation is active，granulocyte hyperplasia is active，eosinophils are more common (14%)，no parasites and special cells are seen

圖5 2018-04頭部MRA示，左側(cè)椎動(dòng)脈V5段及基底動(dòng)脈纖細(xì)、遠(yuǎn)端顯示淺淡，雙側(cè)后交通動(dòng)脈開放；雙側(cè)大腦后動(dòng)脈主干及其分支、走形僵硬，遠(yuǎn)端分支減少Figure 5 Head MRA(April 2018)shows that the V5 segment of the left vertebral artery and the basilar artery are slender，the distal end is pale，the bilateral posterior communicating artery is open；the bilateral posterior cerebral artery trunk and its branches，the shape is stiff，the distal end branch reduction

本例患者3次臨床表現(xiàn)均是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其中2次表現(xiàn)為急性腦梗死，1次為短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)?；颊?011年MRI提示，左側(cè)丘腦急性腦梗死。MRA提示，雙側(cè)大腦后動(dòng)脈局限性狹窄，椎基底動(dòng)脈未見明顯狹窄；2012年MRI提示，腦橋左側(cè)急性腦梗死。CTA提示，基底動(dòng)脈及左側(cè)大腦后動(dòng)脈局部未見顯影，右側(cè)大腦后動(dòng)脈顯影纖細(xì)淺淡?；颊呒韧鶡o高血壓、糖尿病等病史。多次入院輔助檢查，如超聲心動(dòng)圖、心電圖、凝血功能、血糖、血脂、彩超、病毒四項(xiàng)、自身抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等均未見明顯異常，排除了動(dòng)脈粥樣硬化等因素導(dǎo)致的腦梗死和血管的狹窄或閉塞。2012—2017年患者堅(jiān)持口服激素，期間未出現(xiàn)新的癥狀，2017年停用激素1 a后患者出現(xiàn)TIA。2018年復(fù)查MRA提示，左側(cè)椎動(dòng)脈V5段及基底動(dòng)脈狹窄，與2012年患者M(jìn)RA及CTA結(jié)果對(duì)比提示雙側(cè)大腦后動(dòng)脈及基底動(dòng)脈狹窄程度減輕。IHES引起的神經(jīng)系統(tǒng)ACI/TIA非常少見。IHES導(dǎo)致急性腦梗死/TIA的原因可能與灌注不足、凝血功能障礙或心源性栓塞有關(guān)。本例患者無高血壓、糖尿病、高脂血癥等常見腦血管病高危因素，考慮急性腦梗死/TIA為IHES所致。此外，還需要考慮患者是否由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎引起的顱內(nèi)血管狹窄或閉塞以及腦梗死。經(jīng)查閱，僅有2例國外報(bào)道的IHES導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的病例報(bào)告，其中1例經(jīng)腦組織活檢證實(shí)[5-6]。遺憾的是，本患者拒絕行活檢，無法獲得進(jìn)一步的病理診斷，所以尚不能確定是否由IHES導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎引起。IHES導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎的機(jī)制目前尚不清楚，考慮可能是激活的嗜酸性粒細(xì)胞釋放嗜酸性粒細(xì)胞主要堿基蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶等，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成組織損傷，從而引起血管炎[7]。

IHES死亡原因中1/3來源于神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8]，需要積極治療。目前，針對(duì)IHES的治療重點(diǎn)在于減少嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)目，從而減輕其對(duì)靶器官的損害[9]。首選藥物為糖皮質(zhì)激素[10]，當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳時(shí)，可考慮聯(lián)用細(xì)胞毒性藥物(如羥基脲等)。IFNα、環(huán)孢素、長春新堿等免疫調(diào)節(jié)劑也可作為候選藥物。同時(shí)，抗IL-5單克隆抗體、抗CD52單克隆抗體對(duì)于降低嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)也同樣有效。近期研究表明，對(duì)于FIP1L1-PDGFRα基因陽性者可應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療。本例患者對(duì)激素反應(yīng)良好，口服激素后嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目可降至正常或接近正常。抗凝和抗血小板聚集治療對(duì)于IHES引起的血栓性腦血管疾病有很重要的預(yù)防作用[11]。

總之，IHES是一種相對(duì)少見的疾病，合并急性腦梗死/短暫性腦缺血發(fā)作更為少見，及時(shí)正確的診斷和治療可以改善預(yù)后。本文回顧了相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)合工作中遇到的1例患者的臨床資料進(jìn)行了總結(jié)，以期幫助臨床提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，避免誤診，爭(zhēng)取早期明確診斷、早期治療。