先天性心臟病是一類常見(jiàn)的心臟先天性畸形，近年來(lái)，發(fā)病率不斷上升，先天性心臟病的發(fā)病機(jī)制是由于在胚胎的發(fā)育過(guò)程中心臟及大血管的形成出現(xiàn)障礙或未正常發(fā)育，導(dǎo)致心臟的解剖結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，或出生后應(yīng)自動(dòng)關(guān)閉的通道未能閉合而導(dǎo)致的畸形，具有較高的病死率和致殘率[1]。先天性心臟病患兒由于肺循環(huán)容量增加，肺血管阻力明顯增高，極易導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，故肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響患兒生命質(zhì)量[2-4]。目前先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒的首選治療方式為手術(shù)治療，但受到客觀因素如家庭經(jīng)濟(jì)以及醫(yī)療技術(shù)水平的限制，常未能及時(shí)手術(shù)，從而選擇采用藥物治療。波生坦及西地那非是目前先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的常用治療藥物，兩者聯(lián)合使用是治療先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的新思路。本研究旨在探討波生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒的臨床療效，并對(duì)其安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 抽取2016年7月—2017年7月我院符合研究要求，確診為先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒153例，隨機(jī)分為3組：波生坦組、西地那非組及聯(lián)合組，每組51例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病史、癥狀、體征和心臟超聲等特殊檢查確診為先天性心臟病的患兒；右心導(dǎo)管及心血管造影等檢查確診為肺動(dòng)脈高壓[肺動(dòng)脈收縮壓≥60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]患兒；年齡>6個(gè)月，且<16歲；患兒及其家屬對(duì)本研究方案知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：非先天性心臟病相關(guān)的其他類型肺動(dòng)脈高壓患兒；近期使用系統(tǒng)藥物治療；肝腎功能損害者；嚴(yán)重消化系統(tǒng)或血液系統(tǒng)異常者；對(duì)本研究使用藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法 3組患兒均給予基礎(chǔ)治療，包括面罩供氧鎮(zhèn)靜、糾正水電解質(zhì)紊亂、抗心律失常治療、去乙酰毛花苷強(qiáng)心、呋塞米利尿、酚妥拉明擴(kuò)血管等常規(guī)對(duì)癥支持治療，進(jìn)行常規(guī)心電監(jiān)測(cè)。波生坦組：給予波生坦片[生產(chǎn)企業(yè)：ActelionPharmaceuticalsLtd.(瑞士)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20110292]，持續(xù)4周初始劑量62.5 mg，每日2次；隨后增加至維持劑量125 mg，每日2次，餐前或餐后服用均可，早晚各服用1次，每4周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能和凝血功能，定期隨訪[5-6]。西地那非組：給予西地那非(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020527)治療，根據(jù)體重制訂藥物劑量0.25 mg/kg，每日3次，定期回訪，觀察其療效[7]。聯(lián)合組：采取波生坦和西地那非聯(lián)合用藥，用法和用量均同上，定期回訪，觀察其療效及安全性。

1.3 觀察指標(biāo) ①血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)：主要包括肺血管阻力(PVR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)和平均肺動(dòng)脈壓(mPAP)。②心功能相關(guān)生化指標(biāo)：包括N末端腦鈉肽前體(NT-ProBNP)、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，采用熒光酶標(biāo)免疫法檢測(cè)。③肺部功能指標(biāo)：主要包括動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)、Borg評(píng)分。動(dòng)脈血氧分壓又稱二氧化碳分壓，是指物理溶解二氧化碳時(shí)所產(chǎn)生的張力，其正常值為95～100 mmHg，反映病人吸入氣體的氧分壓和外呼吸的功能狀態(tài)；氧合指數(shù)正常值為400～500，<300提示肺呼吸功能障礙；Borg評(píng)分描述自覺(jué)吃力程度，分為0～10級(jí)，10級(jí)最嚴(yán)重，自覺(jué)筋疲力盡[8]。④心功能分級(jí)：根據(jù)美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)1928年提出的一項(xiàng)分級(jí)方案，依據(jù)患兒自覺(jué)活動(dòng)能力劃分為4級(jí)，最嚴(yán)重為Ⅳ級(jí)(患兒不能從事任何體力活動(dòng))[9]。

2 結(jié) 果

2.1 3組患兒基本情況 3組患兒性別、NYHA心功能分級(jí)、心臟基礎(chǔ)疾病、年齡、病程比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 3組患兒基本情況比較

注：PDA為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；VSD 為室間隔缺損；ASD為房間隔缺損

2.2 3組患兒治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 3組患兒治療后PVR、MAP、mPAP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，聯(lián)合組PVR、mPAP顯著低于波生坦組和西地那非組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 3組患兒治療前后血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.3 3組患兒治療前后心功能相關(guān)生化指標(biāo)含量比較 3組患兒治療后NT-ProBNP、VEGF含量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組心功能相關(guān)生化指標(biāo)含量顯著低于波生坦組和西地那非組(P<0.05)。治療后，3組患兒心功能相關(guān)生化指標(biāo)含量均明顯下降(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 3組患兒治療前后心功能相關(guān)生化指標(biāo)含量比較(±s)

2.4 3組患兒治療前后肺部功能指標(biāo)比較 3組患兒治療后動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)、Borg評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)顯著高于波生坦組和西地那非組，Borg評(píng)分顯著低于波生坦組和西地那非組(P<0.05)。治療后3組患兒動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)明顯上升，Borg評(píng)分明顯下降。詳見(jiàn)表4。

表4 3組患兒治療前后肺部功能指標(biāo)比較(±s)

2.5 3組患兒治療前后心功能分級(jí)比較 3組患兒治療后心功能分級(jí)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合組心功能分級(jí)顯著優(yōu)于波生坦組和西地那非組(P<0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 3組患兒治療前后心功能分級(jí)比較

3 討 論

肺動(dòng)脈高壓是先天性心臟病最危險(xiǎn)的并發(fā)癥之一，病人多表現(xiàn)為勞力性呼吸困難、乏力、暈厥、心絞痛、胸痛、咯血、聲音嘶啞、下肢水腫、肺動(dòng)脈瓣區(qū)可聽(tīng)到噴射音、收縮期反流性雜音、肝腫大、頸靜脈怒張[10]。對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，目前臨床上多主張病人在靜息狀態(tài)下mPAP≥20 mmHg為顯性肺動(dòng)脈高壓，運(yùn)動(dòng)時(shí)mPAP≥30 mmHg為隱性肺動(dòng)脈高壓[11]。目前，先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的治療仍是臨床的重大難題之一，其社會(huì)知曉率極低，漏診率、誤診率較高，自然預(yù)后極差，其發(fā)病以兒童居多，對(duì)患兒的生命造成嚴(yán)重威脅。因此，積極尋求有效的途徑，緩解并改善肺血流所導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)重建和肺動(dòng)脈高壓的形成，對(duì)于先天性心臟病病人預(yù)后有著重要意義。

目前，對(duì)于先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床治療，傳統(tǒng)治療藥物主要包括α1-受體阻滯劑、α2-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、腺苷和鎂離子等，同時(shí)臨床上出現(xiàn)了前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、一氧化氮及其供體等治療藥物以逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)[12-14]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)表明，波生坦是一種特異性雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑，對(duì)ETA和ETB受體均具有親和作用，其中與ETA受體的親和力稍高，波生坦可降低全身血管以及肺血管阻力，以增加心臟輸出量而未增加心率，在一定程度上逆轉(zhuǎn)肺血管和右心室肥大[15-18]。西地那非是一種特異性磷酸二酯酶-5的選擇性抑制劑，其能選擇性地舒張肺血管，緩解并改善病人肺血管結(jié)構(gòu)重建，并且抑制肺動(dòng)脈高壓的形成，西地那非于2005年被美國(guó)批準(zhǔn)應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓的臨床治療，國(guó)內(nèi)對(duì)于其在肺動(dòng)脈高壓的應(yīng)用較少[19-21]。在本研究中，患兒在經(jīng)過(guò)治療后，波生坦組與西地那非組血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)、心功能相關(guān)生化指標(biāo)、肺部功能指標(biāo)均與治療前對(duì)比有明顯的改善，表明波生坦與西地那非對(duì)改善先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀具有一定的作用。然而，只采用單藥治療對(duì)改善患兒癥狀仍具有一定的局限性。同時(shí)，本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組患兒PVR、mPAP、NT-ProBNP、VEGF、動(dòng)脈血氧分壓、氧合指數(shù)以及Borg評(píng)分的改善程度明顯高于單純使用波生坦組與西地那非組，結(jié)果提示波生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒能顯著改善血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)指標(biāo)和患兒肺部功能，兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠更顯著地發(fā)揮波生坦與西地那非擴(kuò)張肺血管的作用，明顯改善肺血管阻力，緩解肺動(dòng)脈高壓。

綜上所述，波生坦聯(lián)合西地那非治療先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒，能夠在一定程度上改善患兒肺血管結(jié)構(gòu)重建和肺動(dòng)脈高壓的形成，臨床療效較好。