于帥，程燕，薛富民

(齊魯工業(yè)大學(xué)(山東省科學(xué)院)山東省分析測(cè)試中心，山東 濟(jì)南 250014)

熱分析是一種測(cè)量物質(zhì)物理化學(xué)性質(zhì)的技術(shù)，熱分析動(dòng)力學(xué)則是一種應(yīng)用熱分析技術(shù)研究物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)和化學(xué)反應(yīng)速率及機(jī)理的方法[1]。熱分析動(dòng)力學(xué)根據(jù)分析方法是基于定溫還是變溫而分為等溫動(dòng)力學(xué)(isothermal kinetics)[2]和非等溫動(dòng)力學(xué)(non-isothermal kinetics)[3-4]，其中，非等溫動(dòng)力學(xué)又包括單升溫掃描速率法和多升溫掃描速率法。由于多升溫掃描速率法具有準(zhǔn)確度高等優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)被更多地應(yīng)用于熱力學(xué)分析過(guò)程中[5-6]。熱分析動(dòng)力學(xué)結(jié)果是結(jié)晶過(guò)程中反應(yīng)器設(shè)計(jì)和最佳工藝確定的重要評(píng)價(jià)參數(shù)[7]。以Flynn-Wall-Ozawa (FWO)法[8]，Kissinger-Akahira-Sunose (KAS)[9]和 Starink法[10]為代表的多升溫掃描速率(multiple-scan method)法, 也是一種等轉(zhuǎn)化率方法(isoconversional method)[11],其特點(diǎn)為不涉及動(dòng)力學(xué)方程的條件下獲得較為可靠的活化能Eα，并可以通過(guò)比較不同轉(zhuǎn)化率α下的活化能數(shù)值來(lái)對(duì)熱分解過(guò)程的轉(zhuǎn)化機(jī)理的一致性進(jìn)行核實(shí)。近年來(lái)，Málek等[12]在總結(jié)前人研究的基礎(chǔ)上提出了更為完整和完善的熱分析動(dòng)力學(xué)測(cè)定步驟。

頭孢硫脒(cefathiamidine)，CAS號(hào)為33075-00-2，化學(xué)名稱(chēng)為(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[α-(N,N-二異丙基脒硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸內(nèi)銨鹽，中文名為頭孢菌素18，又稱(chēng)先鋒素18、仙力素[13]。頭孢硫脒第一代β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、草綠色鏈球菌等具有較好的抗菌作用，為我國(guó)最早自主研發(fā)的頭孢類(lèi)抗生素藥物，在國(guó)內(nèi)具有廣闊的市場(chǎng)空間和應(yīng)用前景[14]。本文針對(duì)頭孢硫脒無(wú)水物晶體進(jìn)行了熱分析動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)與計(jì)算，采用多升溫掃描速率法中的FWO法、KAS法和Starink法計(jì)算得到了熱分解活化能Eα，通過(guò)Málek法得到了熱分解動(dòng)力學(xué)的指前因子A以及對(duì)應(yīng)的動(dòng)力學(xué)模型。并利用以上動(dòng)力學(xué)三因子數(shù)據(jù)，計(jì)算得到了藥物的理論貯存期。

1 儀器與材料

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

熱失重分析(thermogravimetric analysis, TG)使用的為NETZSCH公司的熱分析儀(STA449F3)，測(cè)試溫度為298～373 K，升溫速率為分別為5、10、15、20 K/min，N2流速40 mL/min，樣品量2～3 mg。樣品進(jìn)樣前需放置于干燥器中，采用百萬(wàn)分之一天平進(jìn)行稱(chēng)量(Mettler Tolerdo, XSR304/AC)，稱(chēng)量結(jié)束后立即進(jìn)樣熱失重測(cè)定。進(jìn)樣選用鋁制坩堝，采用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)銦進(jìn)行校準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)材料

2 方法與結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)處理方法

2.1.1 FWO法

Flynn-Wall-Ozawa方法[8, 15]對(duì)化合物熱分解過(guò)程的分析可以通過(guò)阿侖尼烏斯方程來(lái)推導(dǎo)：

,

(1)

其中r是分解反應(yīng)速率，α是反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，t為反應(yīng)時(shí)間(s)，A為阿侖尼烏斯指前因子，Eα為反應(yīng)活化能(kJ/mol)，R為摩爾氣體常數(shù)取8.314 J/(mol·K)，T為熱力學(xué)溫度(K)，f(α)為反應(yīng)函數(shù)。

對(duì)于熱分解反應(yīng)來(lái)說(shuō)，α表示轉(zhuǎn)化率：

(2)

其中m0為樣品初始質(zhì)量(g)，mf為樣品最終質(zhì)量(g)，mα為分解過(guò)程中t時(shí)刻的質(zhì)量(g)。

熱失重測(cè)定過(guò)程中升溫速率為β：

(3)

阿侖尼烏斯方程可以表示為：

(4)

FWO方程可以表示為：

(5)

2.1.2 KAS法

Kissinger-Akahira-Sunose方程[9]可以表示為：

(6)

其中Tpi為相變峰溫度(K)。

2.1.3 Starink法

在KAS的基礎(chǔ)上，Starink提出了更為精確的Starink方程[10]：

(7)

其中Cconstant為常數(shù)項(xiàng)，是Starink方程擬合直線(xiàn)的截距。

2.1.4 Málek法

Málek方法[12]的特點(diǎn)是在不考慮動(dòng)力學(xué)模型的前提下，采用多重掃描速率法求取活化能Eα，然后通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和兩個(gè)函數(shù)特征值確定動(dòng)力學(xué)模型，該方法避開(kāi)了逐一嘗試動(dòng)力學(xué)方程f(α)的麻煩。Málek方法主要步驟如下：

(1)求取活化能Eα

運(yùn)用FWO法和KAS法求取活化能并取平均值。

(2)確定動(dòng)力學(xué)模型f(α)

(8)

(9)

式中x=Eα/RT，π(x)為Sinum-Yang提出的溫度積分近似公式：

(10)

根據(jù)Y(α)曲線(xiàn)形狀和其極大值處的αm，結(jié)合TG-DTG曲線(xiàn)中峰值αp和Z(α)曲線(xiàn)形狀和其極大值處的αp∞的值來(lái)確定動(dòng)力學(xué)函數(shù)模型f(α)，其推理過(guò)程如圖1所示。

圖1 動(dòng)力學(xué)機(jī)理判定框圖

(3)計(jì)算冪指數(shù)n和m

根據(jù)表1中常見(jiàn)的動(dòng)力學(xué)模型及式(11)～(13)確定動(dòng)力學(xué)冪指數(shù)n和m。

ln[(dα/dt)ex]=lnA+nln [αp(1-α)]，

(11)

m=pn，

(12)

p=αm/(1-αm)。

(13)

表1 Málek法對(duì)應(yīng)動(dòng)力學(xué)模型

(4)計(jì)算指前因子A

根據(jù)已知的活化能和動(dòng)力學(xué)模型，根據(jù)方程計(jì)算得到指前因子A：

(14)

2.1.5 貯存期計(jì)算

根據(jù)熱分解動(dòng)力學(xué)計(jì)算得到的數(shù)據(jù)和公式[16]，計(jì)算在不同溫度下的反應(yīng)速率常數(shù)如式(15)所示，由式(16)計(jì)算得到藥品pk值與藥品規(guī)定貯存期關(guān)系。

(15)

pk=-logk

(16)

當(dāng)pk<7.5時(shí)，貯存有效期為1.5～2年；當(dāng)7.5

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 熱重分析

頭孢硫脒在升溫速率分別為5、10、15、20 K/min時(shí)的TG曲線(xiàn)如圖2所示，在不同升溫速率下熱分解速率不同，升溫速率越慢，熱失重曲線(xiàn)越陡。升到相同的溫度時(shí)，升溫速率快的樣品所用的升溫時(shí)間較少，固體受熱相對(duì)不均勻，難以完全受熱分解，所以熱失重臺(tái)階會(huì)出現(xiàn)拖后的現(xiàn)象。

從DTG曲線(xiàn)(圖3，DTG峰值自左到右對(duì)應(yīng)的升溫速率逐漸增大)可以看出，曲線(xiàn)在400～500 K只有一個(gè)明顯的失重峰，說(shuō)明該溫度范圍內(nèi)為同一步失重。一般情況下，熱分解動(dòng)力學(xué)都是以第一個(gè)明顯的熱分解峰為研究對(duì)象[18-19]。

圖2 頭孢硫脒熱失重曲線(xiàn)

圖3 頭孢硫脒微分熱重曲線(xiàn)

頭孢硫脒在不同升溫速率下的轉(zhuǎn)化率如圖4所示(從左向右對(duì)應(yīng)的升溫速率逐漸增大)，當(dāng)升溫速率較快時(shí)，晶體的分解溫度要高于升溫速率較慢時(shí)的。較慢的升溫速率時(shí)，溫度上升到一定值時(shí)所用的時(shí)間較多，晶體的傳熱更充分，所以在溫度較低時(shí)就能充分吸熱而發(fā)生分解。

圖4 頭孢硫脒熱分解過(guò)程轉(zhuǎn)化率

2.2.2 FWO法動(dòng)力學(xué)分析

根據(jù)FWO方程在相同轉(zhuǎn)化率對(duì)應(yīng)的溫度與升溫速率的關(guān)系，對(duì)logβ和1/T作圖(圖5)，根據(jù)直線(xiàn)的斜率進(jìn)行計(jì)算可以得到不同轉(zhuǎn)化率下的活化能值(公式(5))，直線(xiàn)對(duì)應(yīng)的斜率、截距和活化能值如表2所示。隨著轉(zhuǎn)化率的增大，熱分解活化能逐漸減小，其平均值為109.56 kJ/mol，與轉(zhuǎn)化率為0.5時(shí)的活化能數(shù)值(109.05 kJ/mol)接近。

圖5 頭孢硫脒熱分解過(guò)程不同轉(zhuǎn)化率時(shí)log β對(duì)1/T線(xiàn)性回歸圖

表2 頭孢硫脒不同轉(zhuǎn)化率時(shí)計(jì)算得到的熱分解動(dòng)力學(xué)回歸參數(shù)及活化能(FWO法)

2.2.3 KAS法動(dòng)力學(xué)分析

表3 頭孢硫脒不同升溫速率對(duì)應(yīng)熱分解溫度

圖6 KAS方程計(jì)算活化能擬合曲線(xiàn)

根據(jù)KAS方法計(jì)算得到的不同升溫速率對(duì)應(yīng)的熱分解峰的峰值如表3所示，隨著TG升溫速率的增大，熱分解峰值的溫度逐漸增大。圖6為ln (β/Tpi2)對(duì)1/Tpi作圖的擬合直線(xiàn)，擬合方程為y=-12867x+18.788，R2=0.999 8。由直線(xiàn)的斜率可以計(jì)算得到熱分解活化能(式6)，計(jì)算得到的平均活化能為106.96 kJ/mol。

2.2.4 Starink法動(dòng)力學(xué)分析

圖7為ln(β/Tpi1.8)對(duì)1/Tpi作圖的擬合直線(xiàn)，由直線(xiàn)的斜率可以計(jì)算得到熱分解活化能(式7)。根據(jù)Starink方法計(jì)算得到的平均活化能為107.70 kJ/mol。

圖7 Starink方程計(jì)算活化能擬合曲線(xiàn)

2.2.5 Málek法動(dòng)力學(xué)分析

通過(guò)多項(xiàng)式對(duì)Y(α)-α(圖8a)和Z(α)-α(圖8b)進(jìn)行擬合，對(duì)擬合方程求導(dǎo)可以得到不同升溫速率下的αm和αp∞(表4)，根據(jù)動(dòng)力學(xué)機(jī)理判斷框圖(圖1)和特征參數(shù)值，可以判斷動(dòng)力學(xué)模型為SB(m,n)。計(jì)算得到的參數(shù)值m=0.241 7，n=0.658 9，根據(jù)Málek方法計(jì)算得到的Eα=109 kJ/mol，lnA=30.60 s-1，動(dòng)力學(xué)模型為SB(0.241 7, 0.658 9)。

圖8 Y(α)、Z(α)與α關(guān)系曲線(xiàn)

表4 頭孢硫脒Y(α)-α和Z(α)-α函數(shù)特征參數(shù)

2.2.6 貯存期分析

特定溫度下的貯存期如表5所示(式16)，說(shuō)明頭孢硫脒藥物在273.15 K以下時(shí)貯存期可以達(dá)到3年以上，應(yīng)當(dāng)在低溫下進(jìn)行保存。

表5 頭孢硫脒特定溫度下反應(yīng)速率常數(shù)與理論貯存期

3 結(jié)論

(1)通過(guò)TG多升溫速率法測(cè)定了頭孢硫脒的熱分解過(guò)程。通過(guò)FWO法、KAS法和Starink法計(jì)算了頭孢硫脒熱分解過(guò)程中的活化能值，發(fā)現(xiàn)活化能均隨著熱分解轉(zhuǎn)化率的升高而降低，且FWO法計(jì)算值(109.05 kJ/mol)>Starink法計(jì)算值(107.70 kJ/mol)>KAS法計(jì)算值(106.96 kJ/mol)。

(2)通過(guò)Málek方法計(jì)算得到了熱分解動(dòng)力學(xué)指前因子和熱分解動(dòng)力學(xué)模型，頭孢硫脒晶體的熱分解動(dòng)力學(xué)三因子分別為Eα=109 kJ/mol，lnA=30.60 s-1，動(dòng)力學(xué)模型SB(0.2417, 0.658 9)；

(3)計(jì)算了理論貯存期，頭孢硫脒在273.15 K以下時(shí)理論貯存期為3年，頭孢硫脒藥物在室溫下穩(wěn)定性較差，需要冷藏儲(chǔ)存。