王建玲，馬志偉

(河南牧業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)院，河南 鄭州 450046)

自上世紀(jì)70年代脯氨酸被成功用于催化分子內(nèi)不對稱Aldol反應(yīng)以來，2000年，Barbas等人又報道了分子間的直接不對稱Aldol反應(yīng)。這些較早的不對稱催化方法，不僅為手性合成提供了一種簡便的方法，同時吸引了眾多化學(xué)工作者將有機(jī)小分子化合物作為催化劑的研究興趣。

盡管脯氨酸在大多反應(yīng)中表現(xiàn)出了優(yōu)異的不對稱催化性能，但其自身的缺點(diǎn)也是不容忽視的。例如，有一些傳統(tǒng)有機(jī)溶劑中，脯氨酸的溶解性能較差，從而影響其發(fā)揮作用；再如，以平面芳香醛為底物的直接不對稱Aldol反應(yīng)中，選擇性較差等。因此，為了提高反應(yīng)活性、立體選擇性和底物的適用范圍，化學(xué)工作者們在開創(chuàng)脯氨酸類似物方面做了大量工作。

硫脲類化合物最初主要用于分子識別領(lǐng)域。近些年來，由于其優(yōu)秀的氫鍵代體結(jié)構(gòu)，被引入催化劑分子中，并發(fā)揮了不錯的效果。

為了使某一催化劑的作用更加優(yōu)秀，有時合適的添加劑或共催化化合物可以起到至關(guān)重要的作用。例如，已有文獻(xiàn)報導(dǎo)的脯氨酸催化的直接不對稱Aldol反應(yīng)中，少量水的加入，可以明顯加快反應(yīng)速率，并提高產(chǎn)物的對映選擇性。

為此，我們考慮將脯氨酸與新型手性硫脲聯(lián)合起來，共同來催化反應(yīng)。一方面，硫脲的加入，可以改變脯氨酸的溶解性和反應(yīng)活性；另一方面，通過二者之間的氫鍵作用，可以在反應(yīng)過渡態(tài)中，更好地發(fā)揮催化劑的作用，從而提高產(chǎn)物的對映選擇性。新型手性硫脲的合成路線如圖1所示。

圖1 新型手性硫脲的合成路線

1 主要儀器

XT5A顯微熔點(diǎn)儀、Bruker DPX 400(400MHz)型超導(dǎo)核磁共振儀(內(nèi)標(biāo)為TMS)、Thermo Nicolet IR200型紅外光譜儀(KBr壓片)、Waters Micromass Q-Tof MicroTM高分辨質(zhì)譜儀(電噴霧離子源)、Labtech-2006型高效液相色譜儀。

2 化合物的合成與表征

將天然產(chǎn)物甜菊糖的水解產(chǎn)物異斯特維醇(化合物1)10 g、氫氧化鉀2 g、溴乙烷2 mL加入DMSO(70 mL)中。室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜。加入500 mL冰水稀釋、攪拌、過濾得粗品，經(jīng)柱層析分離后得白色固體純品化合物2。產(chǎn)率92%；熔點(diǎn)125.0～126.8℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0.76 (s,3H),0.83～1.06 (m,4H),1.17 (s,3H),1.21 (s,3H),1.25 (t,J = 7.2 Hz,3H),1.39～1.46 (m,5H),1.57～1.87 (m,8H),1.98 (m,1H),2.16 (m,1H),2.95 (m,1H),4.09 (q,J = 7.2 Hz,2H); IR (KBr,cm-1): ν 1145,1450,1729,2846,2925,2956; HR-MS (m/z): calcd.for C22H34O3Na[M+Na]+369.2406,found 369.2404。

將化合物2(0.34 g,1 mmol)、鹽酸羥胺(0.10 g,1.5 mmol)和碳酸氫鈉(0.13 g,1.5 mmol)加入乙醇(25 mL)中，加熱回流反應(yīng)2 h。減壓蒸除溶劑后，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、過濾、濃縮后得白色固體產(chǎn)品即化合物3?？刹唤?jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。白色固體，產(chǎn)率96%；熔點(diǎn)42.2～44.0℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 0.76 (s,3H),0.83～1.08 (m,4H),1.09 (s,3H),1.17 (s,3H),1.19～1.22 (m,2H),1.25 (t,J = 7.1 Hz,3H),1.38～1.47 (m,4H),1.56～1.89 (m,7H),2.01 (m,1H),2.16 (m,1H),2.96 (m,1H),4.07 (m,2H); IR (KBr,cm-1): ν 574,721,791,848,928,1027,1096,1151,1178,1232,1298,1319,1376,1449,1722,2846,2938,3305; HR-MS (m/z): calcd.for C22H35NO3Na [M+Na]+384.2515,found 384.2514。

將化合物3(3.61 g,10 mmol)、三氧化鉬(2.19 g,15 mmol)加入甲醇(30 mL)中，而后在冰浴條件下，向體系中分批加入硼氫化鈉(1.90 g,50 mmol)，加畢，室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜。過濾，濾液用二氯甲烷萃取，有機(jī)相經(jīng)干燥、過濾、濃縮后得白色固體產(chǎn)品即化合物4?？刹唤?jīng)純化，直接用于下步反應(yīng)。白色固體，收率77%；熔點(diǎn)186.5～188.0℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 0.72 (s,3H),0.83 (s,3H),0.96～1.05 (m,4H),1.15 (s,3H),1.24 (t,J = 7.2Hz,3H),1.30～1.35 (m,6H),1.55～1.80 (m,9H),2.13-2.17 (m,1H),2.86～2.90 (m,1H),4.05～4.10 (m,2H); 13C NMR (CDCl3): δ 13.2,14.0,18.8,20.4,21.6,24.8,28.8,33.2,38.1,40.1,41.4,41.6,41.7,42.8,43.5,55.6,56.4,57.0,59.7,61.0,177.4,178.1; IR (KBr,cm-1): 1047,1093,1150,1176,1230,1373,1450,1660,1721,2844,2938,3354; HR-MS (m/z): calcd.for C29H43N2O6[M+H]+348.2903,found 348.2902。

將化合物4(0.35 g,1.0 mmol)、異硫氰酸苯酯(0.14 g,1.0 mmol)加入二氯甲烷(20 mL)中，室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜。將體系濃縮得粗品，經(jīng)柱層析分離后得白色固體純品化合物5。白色固體，收率94%；熔點(diǎn)93.5～94.6℃;1H NMR (400 MHz,CDCl3,TMS): δ 0.63 (s,3H),0.80 (dt,J = 13.2,4.0 Hz,1H),0.91 (s,3H),0.94～1.05 (m,4H),1.14 (s,3H),1.22～1.27 (m,5H),1.30～1.45 (m,4H),1.50～1.65 (m,5H),1.76～1.80 (m,2H),2.05 (t,J = 12.8 Hz,2H),2.13 (d,J = 14.2 Hz,1H),4.01～4.14 (m,2H),4.44 (s,1H),6.24 (d,J = 8.0 Hz,1H),7.21 (d,J = 8.0 Hz,2H),7.31 (t,J = 7.2 Hz,1H),7.44 (t,J = 4.0 Hz,2H),7.84 (s,1H); 13C NMR(100 MHz,CHCl3): δ 13.3,14.1,14.2,18.8,284.9,28.8,34.7,37.9,38.0,39.9,40.9,43.6,55.4,60.0,60.4,62.5,125.0,127.2,130.1,136.3,177.5,180.6; IR (KBr,cm-1): ν 696,751,1027,1095,1152,1180,1237,1308,1450,1497,1528,1598,1719,2846,2940,3293,3386; calcd.for C29H43N2O2S [M+H]+: 483.3045,found 483.3044。

3 新型硫脲(化合物5)與脯氨酸催化的2-硝基苯甲醛與環(huán)己酮的直接不對稱Aldol反應(yīng)

將脯氨酸(0.025 mmol,2.9mg)，硫脲5(0.025 mmol,12.1mg)和1.8 mL正乙烷加入反應(yīng)瓶中，而后加入環(huán)己酮(4 mmol,0.4 mL)，室溫攪拌15 min后，加入2-硝基苯甲醛(0.25 mmol)，室溫攪拌反應(yīng)2天。反應(yīng)結(jié)束后，在體系中加飽和食鹽水，而后用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相后，用飽和食鹽水洗滌，干燥后，過濾、濃縮得粗品。經(jīng)薄層色譜分離得目標(biāo)產(chǎn)物。

液相分離條件為：HPLC (for anti-isomer): Chiralcel OD-H,UV 254,i-PrOH/Hexane = 5/95,flow rate 1.0 mL/min,tR 17 min (major),tR 21 min (minor).

結(jié)果為：產(chǎn)率85%，dr值(anti/syn)為64/36，ee值為60%。

4 結(jié)論

本文成功合成了一個未見文獻(xiàn)報道的新型手性硫脲化合物5。合成方法簡便，且目標(biāo)產(chǎn)物收率高。此硫脲可與脯氨酸一周催化芳香醛和環(huán)己酮的直接不對稱Aldol反應(yīng)，所得加成產(chǎn)物具有較高的收率，但非對映選擇性和對映選擇性結(jié)果不理想。對此催化體系的優(yōu)化及目標(biāo)催化劑在其他反應(yīng)中的應(yīng)用探索工作仍在進(jìn)行中。