俞發(fā)榮, 李建軍, YU Xin, 連秀珍, 謝明仁,*, 李登樓

不飽和脂肪酸對(duì)人胃癌細(xì)胞PI3K-Akt信號(hào)通路中相關(guān)基因表達(dá)的影響

俞發(fā)榮1, 李建軍1, YU Xin2, 連秀珍1, 謝明仁1,*, 李登樓1

1. 甘肅政法大學(xué) 甘肅省證據(jù)科學(xué)技術(shù)研究與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 甘肅 蘭州 730070 2. Baylor College of Medicine, Houston, Texas, 77030, US

為了探索不飽和脂肪酸(USFA)對(duì)人胃癌細(xì)胞PI3K-Akt信號(hào)通路中相關(guān)基因表達(dá)的影響, 取2×106個(gè)·L-1胃癌細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板, 3個(gè)濃度給藥組: 分別加0.2,0.8,1.6 mg·L-1USFA每孔10 μL; 5-FU組: 每孔加10 mg·L-15-FU 10 μL; 對(duì)照組: 每孔加二甲基亞砜(30 μL·L-1)10 μL。置于37℃、5%CO2的飽和濕度條件中培養(yǎng)48 h。用流式細(xì)胞儀檢測(cè)USFA對(duì)人胃癌細(xì)胞凋亡率; 用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)檢測(cè)胃癌細(xì)胞中粘著斑激酶(FAK)、蛋白激酶(Akt)表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 給予人胃癌細(xì)胞0.2,0.8,1.6 mg·L-1USFA培養(yǎng)48 h, 細(xì)胞凋亡率分別為17.42%, 23.23%, 26.24% (<0.05,<0.01); FAK和Akt水平比對(duì)照組分別降低10.91%, 47.28%, 64.36% 和17.33%, 34.96%, 54.39%(<0.05,<0.01)。結(jié)果表明, USFA對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖的抑制作用與抑制細(xì)胞分裂周期、下調(diào)PI3K-Akt信號(hào)通路中FAK、Akt水平有關(guān)。

不飽和脂肪酸; 人胃癌細(xì)胞; 細(xì)胞分裂周期; 凋亡; PI3K-Akt信號(hào)通路

0 前言

近年來(lái), 隨著脂肪酸研究的不斷深入, 人們認(rèn)識(shí)到不飽和脂肪酸是人體必需的重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)[1], 其對(duì)于維持人體健康[2]、提高腫瘤患者的免疫功能[3]、改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[4]起著重要的促進(jìn)作用。其中某些不飽和脂肪酸具有明顯的細(xì)胞毒性和抗腫瘤作用[5, 6]。研究表明, 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶(Akt)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有主要關(guān)系。PI3K-Akt信號(hào)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的分裂、生存。PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活時(shí), 促進(jìn)細(xì)胞增殖[7], 被抑制時(shí), 加速細(xì)胞凋亡, 起到抑制細(xì)胞增殖效應(yīng)[8]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 給予人胃癌細(xì)胞不飽和脂肪酸, 細(xì)胞PKB/Akt水平隨給藥劑量的增加而降低[9]。將十八烯酸給予荷人胃癌組織的SCID小鼠, 移植瘤P13K水平隨給藥劑量增加而降低[10]。PI3K-Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路又受局部粘著斑激酶(FAK)調(diào)控, 這對(duì)研究腫瘤細(xì)胞增殖的調(diào)控機(jī)制提供了一條新的線索。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道, 甘肅省腫瘤發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到240人每10萬(wàn)人, 其中胃癌發(fā)病率和死亡率一直居高不下,嚴(yán)重影響著地方經(jīng)濟(jì)的發(fā)展與人們的身心健康。為了尋找預(yù)防和治療胃癌的天然藥物, 減輕藥物對(duì)病人的毒副作用,本文選用從甘肅貓兒眼()塊根中提取分離出的不飽和脂肪酸(USFA), 給予人胃癌細(xì)胞, 探討FAK基因在人胃癌細(xì)胞PI3K-Akt信號(hào)通路中的調(diào)控作用, 為腫瘤的預(yù)防和治療尋找新的藥物資源提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

人胃癌細(xì)胞(甘肅省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院), 不飽和脂肪酸(USFA, 蘭州大學(xué)化工學(xué)院天然植物研究所), 胎牛血清(鄭州九龍生物制品有限公司), 5-氟尿嘧啶 (5-FU, 上海曙燦實(shí)業(yè)有限公司), 二甲基亞砜(DMSO, 天津光復(fù)精細(xì)化工研究所), FAK、Akt試劑盒(北京索寶生物科技有限公司), 3552-2型全自動(dòng)高溫滅菌CO2培養(yǎng)箱(SHELDON MFG INC.), 酶標(biāo)儀, MULTISKAN 3(Thermo), 超凈工作臺(tái)(上海智城有限公司), 奧林巴斯數(shù)碼顯微鏡(Olympus(中國(guó))有限公司), 流式細(xì)胞儀(USA)。

1.2 方法

1.2.1 人胃癌細(xì)胞培養(yǎng)

取人胃癌細(xì)胞用含10%的胎牛血清、2 mmol·L–1谷氨酰胺、1×105U·L–1青霉素-鏈霉素的RPMI1640培養(yǎng)液, 在37℃、5%CO2培養(yǎng)箱中傳代培養(yǎng)。

1.2.2 酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)USFA對(duì)人胃癌細(xì)胞基因表達(dá)的水平

取人胃癌細(xì)胞液(含2×106個(gè)·L–1細(xì)胞), 加入96孔板, 每孔90 μL。給藥組分為低劑量組(L): 每孔加入0.2 mg·L–1USFA(用DMSO助溶加RPMI1640培養(yǎng)液配制, DMSO含量≤30 μL·L–1, 其余同) 10 μL; 中劑量組(M): 每孔加入0.8 mg·L–1USFA 10 μL; 高劑量組(H): 每孔加入1.6 mg·L–1USFA 10 μL; 5- FU組: 每孔加5-FU(10 mg·L–1)10 μL; 對(duì)照組(C): 每孔加DMSO(30 μL·L–1)10 μL。5%CO2, 37 ℃, 飽和濕度條件中培養(yǎng)48 h,用酶標(biāo)儀在450 nm處測(cè)檢測(cè)各組細(xì)胞吸光度(OD), ELISA法測(cè)FAK、Akt表達(dá)水平。

1.2.3 流式細(xì)胞儀檢測(cè)USFA對(duì)人胃癌細(xì)胞分裂周期的影響

取人胃癌細(xì)胞液2 mL, 加入含RPMI1640液6 mL的培養(yǎng)瓶, 給藥組分別加入U(xiǎn)SFA 0.2,0.8,1.6 mg·L–1和5-Fu各0.8 mL; 對(duì)照組加DMSO(30 μL·L–1)0.8 mL, 培養(yǎng)48 h, 離心收集細(xì)胞, 用流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡率。

1.2.4 直線回歸方程制作

以FAK、Akt標(biāo)準(zhǔn)品的濃度為橫坐標(biāo), 吸光度(OD)為縱坐標(biāo)作出標(biāo)準(zhǔn)曲線的直線回歸方程。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì), 組間差異用單因素方差進(jìn)行分析,<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人胃癌細(xì)胞凋亡率

流式細(xì)胞儀檢測(cè), 低、中、高3個(gè)濃度實(shí)驗(yàn)組人胃癌細(xì)胞凋亡率與給藥濃度呈正相關(guān); 高劑量給藥組細(xì)胞凋亡率比5-FU組升高18.59%(<0.05), 低、中劑量組細(xì)胞抑制率與5-FU組接近。

表1 人胃癌細(xì)胞的凋亡率

注： L-USFA 0.2 mg·L–1; M-USFA 0.8 mg·L–1; H-USFA 1.6 mg·L–1; 5-FU-10 mg·L–1; C-DMSO 10 μL; 下同。

2.2 人胃癌細(xì)胞FAK表達(dá)水平

FAK直線回歸方程:=1.5×10–2+1.1×10-2,2=0.9994。將各組細(xì)胞吸光度(OD)代入方程, 低、中、高濃度實(shí)驗(yàn)組和5-FU組的FAK水平分別為81.67±0.41, 48.33±0.19, 32.67±0.18和54.1±0.33, 比對(duì)照組FAK水平(91.67±0.22)分別降低了32.72%、47.28%、64.36%和41.08%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=6.02,<0.01)見(jiàn)圖1。

2.3 人胃癌細(xì)胞Akt表達(dá)水平

Akt直線回歸方程: Y=1.19×10–2x+2.32×10-2, R2=0.9996。將各組細(xì)胞吸光度(OD)代入方程, 低、中、高濃度實(shí)驗(yàn)組和5-FU組的Akt水平分別為72.61±0.22, 57.06±0.45, 40.25±0.53和58.74±0.22, 比對(duì)照組Akt水平(87.73±0.36)分別降低了28.63%、34.96%、54.39%和33.21%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=8.934,<0.01)見(jiàn)圖2。

圖1 人胃癌細(xì)胞FAK表達(dá)的水平(與C組比: **P<0.01)

Figure 1 FAK expression level in human gastric cancer cells (**<0.01C group)

圖2 人胃癌細(xì)胞Akt表達(dá)水平(與C組比: **P<0.01)

Figure 2 Akt expression level in human gastric cancer cells (**<0.01C group)

3 討論

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn), 不飽和脂肪酸(USFA)具有改善腫瘤患者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)[11],降低腫瘤發(fā)病率[12], 抑制腫瘤生長(zhǎng)[13]、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[14]的作用。其通過(guò)影響脂質(zhì)代謝調(diào)控基因的表達(dá)[15],增強(qiáng)免疫功能, 提高抗感染、抗腫瘤能力[16]。郭佳鈺等[17]報(bào)道, USFA通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、損傷細(xì)胞內(nèi)線粒體, 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡, 抑制PKB/Akt活性[9]。將十二碳烯酸給予人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(H4)[18], G0G1期細(xì)胞數(shù)比對(duì)照組明顯增加, G2M期細(xì)胞顯著減少, 起到抑制細(xì)胞分裂增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。Corti等報(bào)道[19], 腫瘤生長(zhǎng)或抑制受磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)和控制[20]。PI3K-AKT信號(hào)通路活性發(fā)生變化, 不僅能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,在腫瘤血管生成和細(xì)胞生長(zhǎng),增殖,新陳代謝、遷移、分化和凋亡過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[21]。粘著斑激酶(FAK)[22]、PI3K[23]在腫瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)度高于正常組織, 其對(duì)細(xì)胞生存[24]、粘著、游走過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用[25]。CAO Weiguo等[26]研究發(fā)現(xiàn), PI3K/Akt信號(hào)通路被激活時(shí), 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。LI Jiyou等[27]報(bào)道, FAK活性增強(qiáng)時(shí), 細(xì)胞分裂、侵染能力增加, 細(xì)胞凋亡率降低[28]。Vengatesen[29]給予FAK抑制劑, FAK表達(dá)水平降低, 細(xì)胞分裂過(guò)程被抑制, G0/G1期、G2/M期細(xì)胞比率增加, S期細(xì)胞比率下降, 進(jìn)入分裂期細(xì)胞減少, 起到抑制細(xì)胞分裂的作用。本研究給予腫瘤細(xì)胞不飽和脂肪酸(USFA)處理后, 細(xì)胞中PI3K、p53基因表達(dá)下調(diào)[10], MDM2、p21基因表達(dá)明顯上調(diào)[9], FAK和Akt水平顯著下降, 細(xì)胞凋亡率隨給藥劑量的增加而升高, 其中G0/G1、S期細(xì)胞比例增加, G2/M細(xì)胞比例明顯減少, 進(jìn)入分裂期的細(xì)胞減少, 細(xì)胞分裂增殖被抑制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與以上學(xué)者報(bào)道結(jié)果一致。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明, USFA抑制人胃癌細(xì)胞增殖, 與下調(diào)PI3K-Akt信號(hào)通路中FAK、Akt水平、抑制人胃癌細(xì)胞分裂周期有關(guān)。

本研究將甘肅貓兒眼(甘遂)提取分離出不飽和脂肪酸并對(duì)人胃癌細(xì)胞增殖抑制作用以及對(duì)PI3K-Akt信號(hào)通路中相關(guān)基因表達(dá)的影響進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究, 不僅為預(yù)防和治療腫瘤提供了新的藥物資源, 而且為進(jìn)一步研究不飽和脂肪酸抗腫瘤作用的機(jī)制積累了資料。

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Effects of unsaturated fatty acid on the expression of related genes in PI3K-Akt signaling pathway of human gastric cancer cells

YU Farong1, LI Jianjun1, YU Xin2, LIAN Xiuzhen1, XIE Mingren1,*, LI Denglou1

1. Key Laboratory of Evidence of Science and Technology Research and Application, Gansu University of Political Science and Law, Lanzhou 730070, China; 2. Baylor College of Medicine, Houston, Texas, 77030, US

In order to study the effects of USFA on the expression of related genes in PI3K-Akt signaling pathway in human gastric cancer cells, 2×106cell·L-1human gastric cancer cells were inoculated into 96-well culture plates, each with 90 μL. Three concentration groups: 0.2,0.8,1.6 mg·L-1USFA 10 μL, 5-FU group: 10 mg·L-15-FU 10 μL, control group: DSMO(30 μL·L-1)10 μL for each hole were set up at 37℃ and 5% CO2saturated humidity conditions in 48 h. The apoptosis rate of human gastric cancer cells was measured by flow cytometry. Focal adhesion kinase (FAK) and Akt expressions in gastric cancer cells were detected by ELISA. The results showed that the apoptosis rates of human gastric cancer cells were 17.42%, 23.23% and 26.24% after being cultured for 48 h with 0.2,0.8,1.6 mg·L-1USFA, compared with the control group(<0.05,<0.01). The levels of FAK and Akt were decreased by 10.91%, 47.28%, 64.36% and 17.33%, 34.96%, 54.39%, respectively, compared with the control group(<0.05,<0.01). The results showed that the USFA had obvious inhibitory effect on the proliferation of human gastric cancer cells, and its mechanism was related to the inhibiting cell division cycle of human gastric cancer cells and down-regulating levels of FAK and Akt in the PI3K-Akt signaling pathway.

unsaturated fatty acid; human gastric cancer cells; cell division cycle; apoptosis; PI3K-Akt signaling pathway

10.14108/j.cnki.1008-8873.2019.06.009

R961.1

A

1008-8873(2019)06-060-04

2019-06-03;

2019-08-08

甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(17JR5RA158); 甘肅省高?？萍紕?chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(2016C-09); 蘭州市人才創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目(2016-RC-85); 蘭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(2018-1-17; 2019-1-48); 西北民族地區(qū)偵查理論與實(shí)務(wù)研究中心基金資助項(xiàng)目; 甘肅省證據(jù)科學(xué)特色學(xué)科項(xiàng)目

俞發(fā)榮(1959—), 男, 博士, 研究員, 主要從事生物與環(huán)境、藥理學(xué)、毒理學(xué)以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物學(xué)研究, E-mail: tim9898@163.com

謝明仁, 男, 碩士, 副教授主要從事法醫(yī)生物學(xué)教學(xué)與研究, E-mail: xmr6700@gsli.edu.cn

俞發(fā)榮,李建軍,YU Xin, 等. 不飽和脂肪酸對(duì)人胃癌細(xì)胞PI3K-Akt信號(hào)通路中相關(guān)基因表達(dá)的影響[J]. 生態(tài)科學(xué), 2019, 38(6): 60-63.

YU Farong, LI Jianjun, YU Xin, et al. Effects of unsaturated fatty acid on the expression of related genes in PI3K-Akt signaling pathway of human gastric cancer cells[J]. Ecological Science, 2019, 38(6): 60-63.