劉陽(yáng)春，王譯曼，李 麗

類(lèi)天皰瘡群是一組由自身抗體攻擊基底膜區(qū)的抗原，產(chǎn)生以表皮下水皰為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，包括大皰性類(lèi)天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)，黏膜類(lèi)天皰瘡(mucous membrane pemphigoid, MMP)，抗p-200類(lèi)天皰瘡(anti-p200 pemphigoid),妊娠類(lèi)天皰瘡(pemphigoid gestationis, PG)，線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(linear IgA bullous dermatosis, LABD)，獲得性大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa acquisita, EBA)，皰疹樣皮炎(dermatitis herpetiformis, DH)，結(jié)節(jié)性類(lèi)天皰瘡(pemphigoid nodularis,PN)以及較罕見(jiàn)的類(lèi)天皰瘡如生殖器類(lèi)天皰瘡、抗p-450類(lèi)天皰瘡等多個(gè)種類(lèi)。本文就幾種常見(jiàn)的類(lèi)天皰瘡各自的地域分布及發(fā)病特點(diǎn)、基因易感性及誘發(fā)因素等方面展開(kāi)綜述。

1 流行病學(xué)

BP是最常見(jiàn)的自身免疫性表皮下大皰病，在西歐、北歐及新加坡等地區(qū)多見(jiàn)[1]。該病好發(fā)于70歲以上的老年人，平均發(fā)病年齡為74歲。許多研究表明，80歲之前該病好發(fā)于女性，之后男性更為多見(jiàn)。90歲以上該病的發(fā)病率是60歲人群發(fā)病率的300倍[2]。80歲以上人群中，平均每年每百萬(wàn)人口中有150至300人發(fā)病，50歲以下人群中，年發(fā)病率小于0.5/百萬(wàn)人群[3]。中歐地區(qū)年發(fā)病率為20/百萬(wàn)人群[4]。英國(guó)的年發(fā)病率目前為66/百萬(wàn)人群[5]。法國(guó)的年發(fā)病率也呈逐年遞增趨勢(shì)，在過(guò)去的15年中，從7.4/百萬(wàn)人群增長(zhǎng)到22/百萬(wàn)人群[6]。以色列北部研究發(fā)現(xiàn)，BP發(fā)病率在2000-2015年間增長(zhǎng)了1.9倍[7]?；加蠦P的病死率是同年齡同性別普通人群的6倍，平均年病死率為6%～41%[8]。來(lái)自法國(guó)的多個(gè)疾病中心回顧研究發(fā)現(xiàn)，在英國(guó)BP患者年病死率為19%，是正常人群的2倍，法國(guó)年病死率為38%，美國(guó)年病死率為24%，德國(guó)年病死率為29%[5]。高病死率可能與高齡，較長(zhǎng)的住院時(shí)間，治療藥物的副作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等基礎(chǔ)病，以及并發(fā)癥如心衰、腎衰及惡性腫瘤等相關(guān)[1]。

MMP主要表現(xiàn)為黏膜受損，以口腔黏膜受累最為多見(jiàn)。每百萬(wàn)人群中約有25人起病。德國(guó)和法國(guó)發(fā)病率較低，平均每年每百萬(wàn)人群中分別約有0.9和1.3個(gè)新發(fā)病例[5]。該病好發(fā)于40歲之后，平均發(fā)病年齡在60至65歲之間，女性多于男性，比例為2比1[9]。其中，抗層黏連蛋白332型具有較高的死亡率[5]。DH是乳糜瀉疾病引發(fā)的一種牽連皮膚表現(xiàn)，好發(fā)于對(duì)進(jìn)食麥粉類(lèi)食物易感的人群，常見(jiàn)于青年男性(15～40歲)，老年人也可見(jiàn)[10]。每10萬(wàn)人口中約有0.4至2.6個(gè)新發(fā)病例[11]。該病在高加索人群中較為常見(jiàn)，亞洲人群中較為罕見(jiàn)[12]。在歐洲地區(qū)，平均每年每10萬(wàn)人群中約有11.5至75人患病[10]。抗p-200類(lèi)天皰瘡最早是在1996年由Zillikens和 Hashimoto等首次報(bào)道，50至91歲均可發(fā)病，平均發(fā)病年齡為69歲，75%是男性發(fā)病[13]。PG是一種較罕見(jiàn)的類(lèi)天皰瘡，每5萬(wàn)名孕婦中約有1人發(fā)病[14]。多見(jiàn)于首次懷孕的女性，常于懷孕的第4到6個(gè)月發(fā)病，也可見(jiàn)于產(chǎn)后期，以30歲至40歲的女性發(fā)病為主。隨著產(chǎn)次的增加，該病再發(fā)率呈增加趨勢(shì)[15]。LABD是由IgA抗體攻擊位于基底膜帶透明層的自身抗原引發(fā)的表皮下大皰病。有小于5歲和大于60歲兩個(gè)發(fā)病高峰[16]。平均每年每百萬(wàn)人口中約有0.5至2.3人起病，以成人多見(jiàn)[17]。德國(guó)年發(fā)病率為0.2/百萬(wàn)人群，新加坡年發(fā)病率為0.3/百萬(wàn)人群，法國(guó)年發(fā)病率為0.5/百萬(wàn)人群。該病好發(fā)于亞洲的印度、泰國(guó)，以及非洲的突尼斯、馬里等地[18]。EBA較罕見(jiàn)，好發(fā)于女性，任何年齡均可發(fā)病，有20歲和70歲兩個(gè)發(fā)病高峰[19]。全球平均每年每百萬(wàn)人口中有0.5人發(fā)病,東亞地區(qū)發(fā)病率較高[20]。塞爾維亞發(fā)病率較低，年發(fā)病率為0.08/百萬(wàn)人群。法國(guó)平均每年每百萬(wàn)人口中約有0.17至0.26人發(fā)病，中歐、新加坡及科威特地區(qū)，平均每年每百萬(wàn)人口中約有0.2至0.5人發(fā)病[13]。目前我國(guó)還尚未完善有關(guān)自身免疫性表皮下皰病發(fā)病率的相關(guān)統(tǒng)計(jì)，未來(lái)有待建立關(guān)于多區(qū)域多中心皰病發(fā)病率的數(shù)據(jù)庫(kù)，這將為我們進(jìn)一步了解此類(lèi)疾病有深遠(yuǎn)指導(dǎo)意義[21]。

表1 不同國(guó)家BP年病死率Table 1 BP mortality of different countries

BP:大瘡性類(lèi)天皰瘡

2 基因易感性

基因、環(huán)境因素及自身免疫情況等均在自身免疫性疾病的致病機(jī)理中扮演重要角色[22]。

BP是由自身抗體攻擊位于基底膜帶的半橋粒蛋白BP180和BP230引發(fā)的自身免疫病[23]。在高加索人群中，BP的發(fā)生與等位基因HLA-DQB1*0301相關(guān)，該等位基因還見(jiàn)于伊朗、美國(guó)及德國(guó)人群[24]。在日本人群中，BP的發(fā)生則與等位基因DRB1*04, DRB1*1101 及DQB1*0302相關(guān)[1]。新研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人對(duì)該病的易感性與等位基因HLADQB1* 05∶01相關(guān)[24]。

很多研究表明，MMP的發(fā)生與等位基因HLA-DR4，HLA-DQB1*0301及HLA DRB1*1503相關(guān)。MMP常見(jiàn)抗原為BP180，層黏連蛋白332，Ⅶ型膠原蛋白及整合素α6β4，其中以攻擊BP180的C端區(qū)域最為多見(jiàn)[9]。系列研究發(fā)現(xiàn)DH的發(fā)生是由人類(lèi)白細(xì)胞抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，多由進(jìn)食含谷蛋白的食物所致。常見(jiàn)自身抗原有表皮型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(TG3)，組織型谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶(TG2)，麥醇溶蛋白，其中以TG3最為多見(jiàn)[4]。該病的發(fā)生與HLA-B8,DR3，和DQw2單倍型等位基因的表達(dá)相關(guān)[25]。在高加索人群中，超過(guò)90%的患者表達(dá)HLA-DQ2單倍型，剩余10%的患者以表達(dá)HLA-DQ8多見(jiàn)，而這些等位基因位點(diǎn)在亞洲人群中較為罕見(jiàn)[12]。

抗p-200類(lèi)天皰瘡是一種較罕見(jiàn)的自身免疫性大皰病，主要靶抗原是分子量為200 kDa的層黏連蛋白γ1的C端，該蛋白主要位于透明層的底端[13]。PG多由自身抗體攻擊BP180NC16A抗原表位所致，然而B(niǎo)P230也可見(jiàn)。有報(bào)道稱(chēng)該病的發(fā)生與等位基因HLA-DR3,DR4及DQ2相關(guān)[15]。其中，HLA-DR3見(jiàn)于61%～80%的PG人群，HLA-DR4見(jiàn)于52%的PG人群，HLA-DR3和HLA-DR4共同可見(jiàn)于43%～50%的PG患者。90%以上的病人發(fā)病與等位基因C4*QO相關(guān)[26]。LABD的發(fā)生與等位基因HLA-B8，CW-7以及DR3單倍型相關(guān)[27]。該病的常見(jiàn)抗原為BP180胞外區(qū)域分子量為97-kDa和120-kDa的蛋白[4]。EBA是由抗體攻擊基底膜帶的VII型膠原蛋白引起，與特定的HLA分型相關(guān)。非裔美國(guó)人中，該病的發(fā)生與等位基因HLA-DR2相關(guān)，而在非裔法國(guó)人中，該病的發(fā)生與等位基因HLA-DRB1*15∶03相關(guān)。韓國(guó)人群中該病的發(fā)生與等位基因HLA-DRB1*13相關(guān)[13，27]。

表2 類(lèi)天皰瘡相關(guān)等位基因Table 2 Related alleles of pemphigoid diseases

BP:大瘡性類(lèi)天皰瘡; MMP:黏膜類(lèi)天皰瘡; PG:妊娠類(lèi)天皰瘡; LABD:線狀I(lǐng)gA大皰性皮病; EBA:獲得性大皰性表皮松解癥; DH:皰疹樣皮炎

3 藥物

藥物是自身免疫性表皮下皰病的一大誘因[22]。

治療糖尿病的藥物二肽基肽酶-IV抑制劑是誘發(fā)BP的一大因素，其中以維達(dá)列汀最為顯著，男性患者比女性患者更易受影響，這可能與等位基因HLA-DQB1_03∶01的表達(dá)相關(guān)。因此該類(lèi)藥物在男性患者中應(yīng)慎用[28]。同時(shí)二肽基肽酶-IV抑制劑也是MMP的一大誘因。來(lái)自法國(guó)的研究發(fā)現(xiàn)，313例MMP患者中有24例是由于服用二肽基肽酶IV抑制劑所致[7]。其他藥物如鎮(zhèn)痛藥，呋塞米，青霉素，卡托普利，抗精神病藥等也可增加BP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]?？股窠?jīng)系統(tǒng)疾病的藥物如肌松藥、安定藥、醛固酮受體拮抗劑等也極大地增加了BP的發(fā)病率[29]?？股?，降壓藥以及非甾體類(lèi)消炎藥等藥物均可誘發(fā)LABD。萬(wàn)古霉素是常見(jiàn)的藥物之一，好發(fā)于老年人，停藥后LABD患者的病情可緩解[17]。

4 相關(guān)因素

自身免疫性表皮下皰病的發(fā)生還與其他疾病密不可分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化，帕金森病，癡呆，中風(fēng)，眩暈及癲癇等大大增加了BP的發(fā)病率，這是由于BP180也在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的皮質(zhì)、海馬區(qū)、杏仁核及小腦等部位表達(dá)[13]。其中首次中風(fēng)發(fā)作的病人BP發(fā)生率明顯增高，這是由于中風(fēng)發(fā)作可引發(fā)血腦屏障破壞，從而激發(fā)自身抗原抗體反應(yīng)所致[30]。Forsti等[31]研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者患BP的人數(shù)是正常人的2.1倍，顱內(nèi)出血患者患BP的人數(shù)是正常人的2.6倍，腦梗死患者患BP的人數(shù)是正常人的1.8倍。法國(guó)皰病研究團(tuán)隊(duì)[32]稱(chēng)患帕金森病和癡呆的患者，本病的發(fā)病率是普通人的三倍，患中風(fēng)和癲癇的患者，本病的發(fā)病率是普通人的兩倍。癡呆還與本病的復(fù)發(fā)相關(guān)。其他精神類(lèi)疾病如精神分裂癥，單極及雙極障礙等也明顯提高了本病的發(fā)病率[31]。乳糜瀉及皰疹樣皮炎均可誘發(fā)BP，乳糜瀉患者和皰疹樣皮炎患者患BP的概率分別是普通人群的2倍和22倍[25]。BP也與銀屑病密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)該病患者常有銀屑病病史[13]。來(lái)自歐洲的研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病、心衰及慢性腎病明顯提高了BP的3年病死率。同時(shí)患有多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的BP患者的病死率，明顯高于單純患BP的患者[33]。嚴(yán)重藥疹如Stevens-Johnson綜合征以及燒傷所致的黏膜受損可促使MMP的發(fā)生[5]。日本研究發(fā)現(xiàn)，抗p-200類(lèi)天皰瘡的發(fā)生與銀屑病密切相關(guān)，三分之一以上的患者有銀屑病病史[34]。Saffari等[35]研究發(fā)現(xiàn),PG的發(fā)生與乳糜瀉疾病密切相關(guān)，二者有相同的血清學(xué)表現(xiàn)，且均與等位基因HLA-DR3、HLA-DR4相關(guān)?；加邢到y(tǒng)性紅斑狼瘡的患者更易患EBA，尤其是有西班牙及非洲血統(tǒng)的人群，這是由于EBA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡均與等位基因HLA-DR2相關(guān)[5]。68%以上的克羅恩病患者含Ⅶ型膠原蛋白的抗體，抗VII型膠原蛋白抗體也可在潰瘍性結(jié)腸炎患者中檢測(cè)到，因此EBA的發(fā)生可能與以上兩種疾病相關(guān)[36]。

自身免疫性表皮下皰病的發(fā)生還與感染、紫外線照射、食物、物理創(chuàng)傷等因素密切相關(guān)。低蛋白血癥，放療，燒傷，紫外線照射，應(yīng)激因素，感染(尤其是皰疹病毒感染)極大地增加了BP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1，28，37]。同時(shí)感染、紫外線照射等因素也可誘發(fā)MMP和EBA[38]。食用含谷蛋白的食物，紫外線照射及創(chuàng)傷等因素均可誘發(fā)乃至加重DH，因此DH患者應(yīng)避免食用含谷蛋白的食物，如面包、餅干等；取而代之可食用淀粉類(lèi)食物，如米飯、馬鈴薯等。但在無(wú)麩質(zhì)飲食的同時(shí)，需確保充足維生素、纖維等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入，以避免不均衡膳食導(dǎo)致心腦血管疾病的發(fā)生[37]。

5 結(jié)語(yǔ)

大皰性類(lèi)天皰瘡、黏膜類(lèi)天皰瘡、妊娠類(lèi)天皰瘡等各種各樣的類(lèi)天皰瘡構(gòu)成了類(lèi)天皰瘡群。不同類(lèi)天皰瘡有其特定的流行病學(xué)特點(diǎn)。然而，有些罕見(jiàn)類(lèi)天皰瘡的病因及流行特點(diǎn)尚不明確。藥物、食物、感染及物理等因素均可誘發(fā)此類(lèi)疾病。未來(lái)研究的關(guān)鍵是探明各個(gè)類(lèi)天皰瘡的病因及發(fā)病機(jī)制，避免誘發(fā)及加重因素，以期達(dá)到預(yù)防本病及降低病死率的目的。