朱月香，李麗莎，楊冬明，劉 敏，關(guān) 凱，余春曉

過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一種常見病，發(fā)病率高達25%～35%，已經(jīng)成為一個全球健康問題，其對患者的生活質(zhì)量有顯著不良影響，并加重患者的經(jīng)濟負擔(dān)[1]。過敏性鼻炎和過敏性哮喘可能是同一疾病的不同表現(xiàn)，有20～50%的過敏性鼻炎患者會發(fā)展為過敏性哮喘[2]，未控制的喘息和憋氣也會嚴重影響患者的工作和生活。過敏性鼻炎/哮喘的治療分為對癥治療和對因治療。對癥治療常用藥物包括口服抗組胺藥，鼻噴/吸入糖皮質(zhì)激素，吸入支氣管擴張劑，白三烯受體拮抗劑等，嚴重時患者還需口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素。這些藥物都在用藥期間可控制癥狀，停藥后癥狀可能復(fù)發(fā)，且都有引起藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險[3]。

過敏性鼻炎/哮喘的對因治療即為變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen immunotherapy, AIT)，這是目前世界衛(wèi)生組織推薦的唯一能夠改變AR/哮喘自然病程的療法[4]，在過敏性疾病中的應(yīng)用已有100余年的歷史?；诙鄠€高質(zhì)量臨床研究的薈萃分析表明，AIT可以顯著減輕患者鼻炎/哮喘癥狀，減少對癥治療的藥物用量，從而改善患者的生活質(zhì)量[5-6]。國內(nèi)AIT主要采用皮下注射途徑，即皮下注射免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)。SCIT分為兩個階段，劑量遞增期和維持治療期。在劑量遞增期，分多次注射不同劑量的變應(yīng)原制劑，從微量逐漸增加至目標(biāo)最大劑量，從而誘導(dǎo)患者對注入的變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受；其后在維持治療期，患者持續(xù)接受固定的最大劑量注射，以鞏固維持耐受效果。傳統(tǒng)注射方案在劑量遞增期每周行1～2次變應(yīng)原注射，逐次緩慢增加劑量，遞增階段耗時數(shù)月。而改良的集群免疫治療則每周就診1次，每次就診連續(xù)注射2～3針，可在1個月以內(nèi)快速達到維持治療劑量，節(jié)約患者的時間和花費[4]。目前在國內(nèi)集群免疫治療應(yīng)用不多，尤其是花粉集群免疫治療的報道很少。本文報道2例接受集群免疫治療的過敏性鼻炎(伴或不伴哮喘)患者，旨在評價集群免疫治療的安全性，為在臨床進一步推廣這一改良方案打下基礎(chǔ)。

1 病例資料

病例1，女性，55歲，主因“間斷鼻癢、流涕、眼癢2年余”來本院就診。患者2年前開始，每年于8～9月發(fā)作鼻癢、流涕、噴嚏癥狀，伴眼癢、眼紅，不伴咳嗽、喘憋。查體：無皮疹，鼻黏膜蒼白水腫，雙肺呼吸音清。輔助檢查：變應(yīng)原皮內(nèi)試驗(北京協(xié)和醫(yī)院變應(yīng)原制劑室，北京，中國)：蒿屬花粉風(fēng)團10 mm×11 mm，紅暈30 mm×40 mm；血清特異性免疫球蛋白E(sIgE,ImmunoCAP，賽默飛，美國)：總IgE 230.57 KU/L,艾蒿sIgE 5.61 KUA/L。結(jié)合病史與輔助檢查，診斷為過敏性鼻炎。經(jīng)知情同意，予以蒿屬花粉皮下注射集群免疫治療，劑量遞增期具體步驟如表1所示。每次注射30 min后評估患者癥狀，監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸、血氧飽和度、動態(tài)肺功能，并記錄注射部位局部反應(yīng)、全身不良反應(yīng)等，當(dāng)天注射完成后在醫(yī)院留觀1 h，無不適方可離院，并分別于離院3、6 h后電話詢問患者有無不良反應(yīng)。具體注射后反應(yīng)如表2所示，全身過敏反應(yīng)僅出現(xiàn)1次，即在第21天，注射第三針蒿屬花粉2號藥(原液1∶100稀釋)0.25 ml，30 min后局部風(fēng)團3 mm×4 mm，同時出現(xiàn)輕度鼻塞、鼻癢，無流涕、喘息，監(jiān)測血氧飽和度94%～95%，聽診雙肺呼吸音清，繼續(xù)觀察；2 h后鼻癢消失，鼻塞減輕；6 h后鼻塞癥狀完全消失，無其他不適離院。一周后患者開始并耐受維持治療，每周注射2號藥2次，0.5 ml/次(直接單次注射)，皮下注射。

表1 病例1蒿屬花粉集群免疫治療步驟

表2 病例1蒿屬花粉免疫治療注射后反應(yīng)

病例2，女性，23歲。主因“流涕、噴嚏4年，咳嗽2月”來院就診。鼻部癥狀無季節(jié)性，近2月干咳，不伴發(fā)熱、喘息。查體無特殊。輔助檢查：變應(yīng)原皮內(nèi)試驗：粉塵螨風(fēng)團6 mm×7 mm，紅暈30 mm×33 mm；血清sIgE檢查：總IgE 34.51 KU/L,粉塵螨1.47 KUA/L。FEV1:2.91 L，占預(yù)計值：94.1%，F(xiàn)EV1/FVC：84.41%，PEF:5.71 L/s，占預(yù)計值：82.3%(肺功能 耶格 德國)；氣道激發(fā)試驗：反應(yīng)閾值Dmin：1.554 Unit(捷斯特，日本)。診斷：過敏性鼻炎，咳嗽變異性哮喘。經(jīng)知情同意，予以阿羅格螨變應(yīng)原注射液(Allergopharma，德國)皮下注射集群免疫治療，劑量遞增期具體步驟如表3所示。如例1所述，記錄免疫治療不良反應(yīng)，具體注射后反應(yīng)如表4所示，無局部大風(fēng)團或全身過敏反應(yīng)發(fā)生，1月內(nèi)達到維持劑量，每2～4周注射3號藥1次，0.8 ml/次(直接單次注射)，皮下注射。

表3 病例2螨變應(yīng)原集群免疫治療步驟

表4 病例2螨變應(yīng)原免疫治療注射后反應(yīng)

2 討論

特異性免疫治療是通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，改變過敏性疾病的進程，以獲得良好遠期效果的治療方法。目前國內(nèi)廣泛使用的皮下注射免疫治療SCIT療程長達3～5年，需定期注射變應(yīng)原制劑，尤其是在劑量遞增階段，要求患者每周返回醫(yī)院接受注射。療程過長和操作不便對患者的依從性造成了重大的影響[7]。根據(jù)劑量遞增階段時長的不同，免疫治療可分為常規(guī)免疫治療(conventional immunotheray)和快速免疫治療(accelerated immuno-therapy)[8]。常規(guī)SCIT在劑量遞增階段每周復(fù)診1～2次，每次只注射1針，可能在長達半年以后才能達到維持治療劑量。集群免疫治療是快速免疫療法的一種，其劑量遞增階段可每周復(fù)診1次，每次注射2～3針，不足一月即可達到維持劑量。

集群方案在顯著節(jié)約患者時間和醫(yī)療費用成本的同時，也能讓治療更快地顯現(xiàn)出效果，因而能夠提高患者的依從性。雍磊等[9]通過研究74例屋塵螨過敏哮喘患者發(fā)現(xiàn)，集群治療組依從性顯著高于常規(guī)治療組。羅志紅等[10]觀察并比較應(yīng)用標(biāo)準化塵螨變應(yīng)原集群免疫治療和常規(guī)免疫治療過敏性鼻炎之間的臨床療效及安全性，發(fā)現(xiàn)53例中有52例患者完成了集群免疫治療，脫落率僅為1.89%；而常規(guī)免疫治療組57例中只有50例完成了療程，脫落率高達12.28%。目前，集群SCIT在國外開展已比較普遍，但在國內(nèi)未廣泛應(yīng)用，相關(guān)安全性數(shù)據(jù)較少，且針對花粉過敏的集群SCIT研究更少，基于此本院在呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診開展塵螨及花粉制劑集群SCIT，觀察其安全性、可行性。

本文報道了兩例過敏性鼻炎患者，一例是蒿花粉過敏所致單純過敏性鼻炎患者，一例是塵螨過敏所致的過敏性鼻炎伴咳嗽變異性哮喘的患者。兩例患者分別使用其過敏的變應(yīng)原制劑進行集群免疫治療，3周內(nèi)復(fù)診4次，每次注射2～3針，快速進入維持治療階段。在這一劑量遞增期間，塵螨免疫治療患者僅出現(xiàn)注射局部小風(fēng)團，無任何全身不良反應(yīng)；而蒿花粉免疫治療患者則在劑量遞增的最后1針注射30 min后，出現(xiàn)鼻塞、鼻癢癥狀，根據(jù)世界過敏組織(WAO)皮下注射全身過敏反應(yīng)的分級標(biāo)準[11]，僅為最輕的1級反應(yīng)，其后癥狀可自行緩解，不影響患者接受維持治療。集群免疫治療應(yīng)用于本文病例，表現(xiàn)出了較好的安全性，這與文獻報道相符。Copenhaver等[12]調(diào)查了441例接受集群免疫治療的患者，其中48例(占10.9%)注射后出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)，按WAO嚴重度分級輕度反應(yīng)居多，38.3%為1級，48.9%為2級，而3級及以上反應(yīng)僅占12.7%，無死亡病例。一項在西班牙進行的隨機對照研究顯示，塵螨集群SCIT單次注射引起全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率僅有0.15%，與傳統(tǒng)塵螨SCIT相比沒有統(tǒng)計學(xué)差異，且所有反應(yīng)分級均為輕度[13]。另一項包含了11 982例患者250萬次注射的大規(guī)?；仡櫺匝芯恳舶l(fā)現(xiàn)，按單次注射統(tǒng)計，傳統(tǒng)SCIT和集群SCIT全身過敏反應(yīng)的發(fā)生率分別為0.01%和0.06%；按患者個體統(tǒng)計，接受傳統(tǒng)SCIT和集群SCIT的患者出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)的比例分別為2.84%和2.52%，可見兩種方案不良反應(yīng)率接近[14]。

為進一步降低集群免疫治療過敏反應(yīng)的發(fā)生率，應(yīng)當(dāng)嚴格掌握適應(yīng)證，控制危險因素。良好的心理干預(yù)可以提高治療的依從性，增強治療的信心，減低SCIT的風(fēng)險，提高免疫治療的效果[15]。本研究治療前評估患者處于穩(wěn)定期，做好充分溝通，了解心理狀態(tài)；備好腎上腺素、抗組胺藥、支氣管擴張劑，以及急救設(shè)備，做好充分搶救準備工作。在免疫治療操作過程中，嚴格遵守?zé)o菌技術(shù)原則，操作前后做好查對，認真評估患者病情，注射不宜太淺，太淺易出現(xiàn)局部反應(yīng)如紅腫、瘙癢等；慎防藥液注入血管內(nèi)，進針后必須回抽，確保無回血再推藥，避免抗原直接進入血管導(dǎo)致強烈過敏反應(yīng)。注射后注意監(jiān)測生命體征及肺通氣功能，嚴密觀察患者皮膚局部及全身過敏癥狀，隨時治療局部及全身不良反應(yīng)。因SCIT全身不良反應(yīng)更易發(fā)生在注射的變應(yīng)原絕對量較大時[16]，本文病例在劑量遞增階段的最后一輪注射安排患者住院完成，治療前30 min口服抗組胺藥，霧化吸入布地奈德及復(fù)方異丙托溴銨，全程心電監(jiān)護，在最終順利完成了蒿屬、雙螨各1例集群SCIT劑量遞增階段，進入維持治療。

綜上所述，集群SCIT明顯縮短了劑量遞增階段的時長，減少患者來醫(yī)院次數(shù)，增加了治療的依從性；無嚴重不良反應(yīng)，是安全高效的治療方法，值得深入研究推廣。但本文僅為個例報道，病例數(shù)較少，不良反應(yīng)的觀察可能存在個體差異，下一步需要開展大樣本的前瞻性臨床研究。