徐景怡，吳碩，李玉環(huán)，于蓮

綜述

新疆紫草及其活性成分抗病毒作用研究進展

徐景怡，吳碩，李玉環(huán)，于蓮

紫草是紫草科植物新疆紫草(Royle) Johnst 或內(nèi)蒙古紫草Bunge 的干燥根，為常用中藥之一，最早記載在《神農(nóng)本草經(jīng)》中。其味甘、咸，性寒，歸心、肝經(jīng)，具有清熱、活血、解毒等功能[1]。新疆紫草也被稱為軟紫草，其主要活性成分具有多種生理活性，包括抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等[2]，本文主要對其抗病毒活性進行綜述。

1 化學(xué)成分研究

已報道從新疆紫草分離出多種化學(xué)成分，包括萘醌類、單萜苯醌類、苯酚類、多糖類以及酚酸類等物質(zhì)[2-3]。其主要有效成分為萘醌類化合物，包含紫草素類和阿卡寧類，兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)為 R 和 S 型光學(xué)異構(gòu)體（圖 1），目前已分離鑒定的紫草素類化合物包括去氧紫草素、β,β'-二甲基丙烯酰紫草素、乙酰紫草素、紫草素、丙酰紫草素、異丁酰紫草素、異戊酰紫草素、β-乙酰氧基-異戊酰紫草素、β-羥基-異戊酰紫草素；阿卡寧類化合物包括β-β'-二甲基丙烯酰阿卡寧、β-乙酰氧基異戊酰阿卡寧、乙酰阿卡寧、β-羥基異戊酰阿卡寧。

圖 1 紫草素類化合物和阿卡寧類化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 抗病毒作用

2.1 抗人乳頭瘤病毒

尖銳濕疣是由人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染引起的性傳播疾病，具有致癌性?，F(xiàn)今臨床上尚未有可治療的藥物。符惠燕等[4]進行分極性段提取紫草，通過熒光定量 PCR 測定各提取物對分離的尖銳濕疣疣體標(biāo)本中 HPV-DNA 的抑制作用。結(jié)果表明，只有紫草水提取物能使 HPV-DNA 呈陰性，最低有效濃度為 0.2 g/ml，而其他部分提取物作用后的 PCR 擴增呈陽性。因此，紫草的水提取物具有顯著抗 HPV 作用。鄧遠(yuǎn)輝等[5]提取、分離、純化獲得分子量分別為 27366 和 1152 的兩個紫草多糖，含有這兩個多糖的混合物在體外能明顯抑制 HPV-DNA 活性。舒海燕等[6]通過 MTT 法、Annexin V/PI 染色后流式分析以及 DAPI 染色等方法檢測發(fā)現(xiàn)，紫草素作用 24 h 后可明顯抑制感染 HPV16 的宮頸癌 Caski 細(xì)胞增殖并促進其凋亡。陳天雷等[7]在臨床中對尖銳濕疣患者進行紫草煎劑浸泡外洗治療后，皮膚中凋亡抑制因子 Bcl-2 和 survivin 以及 VEGF 的表達(dá)均明顯降低，與對照處理組相比治愈率高，復(fù)發(fā)率低，提示紫草可能通過促進病毒感染細(xì)胞凋亡，抑制疣體供血血管的增生，切斷疣體的營養(yǎng)來源，清除病毒，使疣體縮小乃至消退。

2.2 抗人類皰疹病毒

簡單的皰疹病毒如單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）可引起各種皮膚病，例如咽炎、唇皰炎和生殖器皰疹。紫草對其有治療作用。紫草液與 HSV 病毒液混合 12 h 后病毒的感染力明顯減弱，表明紫草可以直接滅活 HSV-II 病毒；在預(yù)防給藥、同時給藥、治療給藥三種途徑下采用原代兔腎細(xì)胞培養(yǎng)法測得紫草水煎液對 HSV-II 最低有效濃度分別為 3.125、0.78 和 0.391 mg/ml[8]，表明相對于預(yù)防給藥，紫草液同時給藥和治療給藥中具有較好的抗 HSV-II 效果。江愛龍和江松員[9]對 132 例帶狀皰疹患者外用紫草鋅油并隨證內(nèi)服龍膽瀉肝湯，結(jié)果顯示，痊愈 120 例（90.91%）、好轉(zhuǎn) 9 例、無效 3 例，治療時間最短為 2 天、最長為 15 天，顯著縮短了治療期，提高了療效。

2.3 抗流感和副流感病毒

流感病毒（influenza virus，IFV）基因組的高突變率以及病毒相互之間重組現(xiàn)象的發(fā)生使得流感病毒的大爆發(fā)和季節(jié)性流感嚴(yán)重威脅著人類的健康。劉國聲等[10]用試管內(nèi)直接接觸法和預(yù)防方法，通過雞胚實驗檢測了中藥對亞洲甲型流感病毒的作用，發(fā)現(xiàn)紫草提取品紫草素體外 37 ℃作用 3 h 具有較好抗病毒作用，最小有效濃度為 0.25 mg/ml。Tian 等[11]篩選了 439 個中藥水提取物對 A 型流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性的抑制情況，結(jié)果顯示紫草提取物對 A 型流感病毒 H1N1 A/California/7/2009(H1N1)NYMC X-179A 株神經(jīng)氨酸酶有較好的抑制活性，IC50為（184.3 ± 13.1）μg/ml，且紫草提取物在 MDCK 細(xì)胞中可以劑量依賴性降低病毒引起的細(xì)胞病變效應(yīng)和子代病毒的產(chǎn)生。說明傳統(tǒng)中藥紫草有較強的抗流感病毒活性，但是仍然需要進一步的純化和鑒定來找出發(fā)揮抗流感病毒活性的確切成分。Zhang 等[12]發(fā)現(xiàn)紫草素酯衍生物 PMM-034 在 MDCK 細(xì)胞和 A549 細(xì)胞中對流感病毒 A/PR/8/34(H1N1) 的抑制活性優(yōu)于或相當(dāng)于對照化合物奧司他韋。PMM-034 也可以劑量依賴性降低流感 A/PR/8/34(H1N1) 神經(jīng)氨酸酶的活性，結(jié)構(gòu)模擬和分子對接實驗進一步證實 PMM-034 結(jié)合在流感病毒神經(jīng)氨酸酶 ARG 118、ARG 152、ARG 371 和 GLU 227 四個氨基酸處。該研究還發(fā)現(xiàn)在 A549 細(xì)胞中 PMM-034 可以抑制流感病毒引起的細(xì)胞凋亡以及促炎細(xì)胞因子 TNF-α 和 IL-8 的表達(dá)，因此紫草素酯衍生物 PMM-034 是一個很有潛力的抗流感病毒藥物。

副流感病毒（parainfluenza virus，PFV）也是一種可引起呼吸道感染的病毒，也可引起如肺炎、支氣管炎和細(xì)支氣管炎等嚴(yán)重的疾病。羅學(xué)婭等[13]用平皿內(nèi)直接殺滅副流感病毒實驗證明左旋紫草素對副流感病毒具有明顯的劑量依賴性的直接殺滅作用。進一步利用血細(xì)胞凝集和細(xì)胞病變方法證明左旋紫草素在 6.0 ~ 0.75 mg/ml 可抑制副流感病毒對雞胚細(xì)胞的致病變作用且呈劑量依賴性，但其作用機制尚不明確，有待于進一步探索。

2.4 抗人類免疫缺陷病毒

人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）是一種攻擊人體免疫系統(tǒng)的病毒。它以人體免疫系統(tǒng)中最重要的 CD4T 淋巴細(xì)胞為主要靶點，大量破壞細(xì)胞并剝奪機體的免疫功能。因此，HIV 患者容易發(fā)生各種疾病，并且可能發(fā)生惡性腫瘤，且死亡率高。Kashiwada 等[14]提取和分離新疆紫草干燥根得到了含水丙酮提取物 1 ~ 9，其中化合物 2 ~ 4 在急性感染 Hg 細(xì)胞中表現(xiàn)出較好的抗 HIV 活性，EC50分別為 2.8、4.0 和 1.5 μg/ml，治療指數(shù)為 19.6、12.5 和 333，進一步研究發(fā)現(xiàn)，化合物 2 ~ 4 中咖啡酸四聚體鈉鹽和鉀鹽具有較好的抗 HIV 活性。有研究發(fā)現(xiàn)從軟紫草根中分離得到的一種二氫苯駢呋喃類物質(zhì)抗 HIV 的作用強度優(yōu)于曾報道的紫草咖啡酸四聚體[15]。

細(xì)胞上的輔助受體水平是 HIV-1 進入和隨后感染的關(guān)鍵因素。外周血單個核細(xì)胞中CKR5 水平降低或缺失的患者對 HIV-1 感染具有抗性[16]。此外，血液中巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α（CCL3）和1β（CCL4）的高水平表達(dá)提供了對抗 HIV-1 感染的保護作用[17]。Chen 等[18]研究了紫草素對趨化因子受體功能和 HIV-1 復(fù)制的影響，結(jié)果顯示，紫草素在納摩爾濃度下能夠抑制單核細(xì)胞的趨化性以及對多種趨化因子反應(yīng)的鈣通量。研究還發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞中，紫草素還能顯著下調(diào) HIV-1 輔助受體 CCR5 的表面表達(dá)和 mRNA 水平。此外，紫草素還能抑制人外周血單個核細(xì)胞中多藥耐藥病毒株和兒科臨床 HIV 分離株的復(fù)制，IC50為 96 ~ 366 nmol/L，紫草素還有效抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞中 HIV Ba-L 分離株的復(fù)制，IC50為 470 nmol/L，這些結(jié)果表明紫草素發(fā)揮抗 HIV-1 作用與其干擾趨化因子受體的表達(dá)和功能有關(guān)。因此，紫草素作為天然存在的低分子量泛趨化因子受體抑制劑，構(gòu)成了新型抗 HIV 治療劑的開發(fā)基礎(chǔ)。

紫草的另一有效成分紫草多糖具有增強特異性和非特異性免疫的作用，如可提高免疫低下小鼠的臟器指數(shù)、吞噬指數(shù)和血清溶血素水平，改善免疫抑制小鼠低下的脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)等[19-20]。徐杭民等[21]發(fā)現(xiàn)“艾滋II 號”（由黃芪、紫草、甘草等制成）在適當(dāng)濃度下，體外能使 NK 細(xì)胞對 YAC-1 腫瘤靶細(xì)胞的殺傷率從 27.3% 提高至 66.4%，體內(nèi)從 26.4% 提高至 62.7%。此外，該復(fù)方對 ConA 激活的小鼠胸腺前 T 細(xì)胞增殖提高 121%，對脾臟混合淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化反應(yīng)比對照組高 180%，對 ConA 激活的小鼠功能性 T 細(xì)胞增殖提高 137%，這些結(jié)果說明紫草也能通過調(diào)節(jié)機體的免疫作用發(fā)揮抗 HIV 作用。

2.5 阻止輪狀病毒性腹瀉

輪狀病毒（rotavirus，RV）是導(dǎo)致嬰兒和幼兒腹瀉的主要病原體之一。分泌性腹瀉是一種全球性的健康負(fù)擔(dān)，會導(dǎo)致兒童死亡。Jing 等[22]通過熒光淬滅實驗證明紫草素可以抑制 TMEM16A 氯通道的活性，IC50為 6.5 μmol/L。短路電流分析實驗結(jié)果表明，紫草素可以劑量依賴地抑制TMEM16A 介導(dǎo)的Cl-電流，IC50值為 1.5 μmol/L。短路電流分析實驗結(jié)果還表明，紫草素在小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞可以劑量依賴地抑制膽堿能激動劑卡巴膽堿誘導(dǎo)的 Cl-電流，但是對細(xì)胞質(zhì)中 Ca2+濃度及其他主要腸細(xì)胞氯離子通道電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子沒有明顯影響。紫草可以抑制小鼠結(jié)腸上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜K+通道活性，而不影響 Na+/K+ATP 酶活性。此外，紫草素在新生小鼠輪狀病毒腹瀉模型中顯著延緩小鼠腸道蠕動并減少糞便含水量，而不影響體內(nèi)病毒感染過程。該研究表明，紫草素可抑制腸上皮細(xì)胞鈣激活的氯離子通道，其抑制作用部分是通過抑制基底外側(cè)的 K+通道活性，紫草素可能作為治療輪狀病毒分泌性腹瀉的候選物之一。

2.6 抗肝炎病毒作用

2.6.1 抗甲型肝炎病毒 甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）可引起甲型肝炎。張有明[23]將紫草加入茵陳蒿湯自擬茵板紫垂湯來治療甲肝 80 例，痊愈 78 例，總有效率高達(dá) 97.5%，治療天數(shù)最短者 7 天，最長者 28 天。于寶存[24]將紫草入煎劑，控制用量，可以預(yù)防急性甲型病毒性肝炎病毒接觸者或流行期間的健康人飲用，可預(yù)防甲肝的流行，且未見不良反應(yīng)。

2.6.2 抗乙型肝炎病毒 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）可引起急性和慢性乙型肝炎，繼而引發(fā)肝臟病變?？妆玔25]以廣州中醫(yī)藥大學(xué)李仲守教授的“五草湯”（方中含紫草 10 g）為基本方治療慢遷肝 25 例，主要表現(xiàn)為肝炎病史半年以上，肝區(qū)疼痛，乏力，ALT 輕、中度升高，每日一劑，30 天為一療程，結(jié)果基本治愈 9 例、有效12 例、無效 4 例，總有效率達(dá) 84%。后其在“五草湯”基礎(chǔ)上用紫草 20 g，并配用黃芪等健脾益氣藥可治療乙肝表面抗原（HBsAg）陽性的患者，42 例患者經(jīng)一療程后，HBsAg 轉(zhuǎn)陰的有 29 例（69.05%），乙型肝炎表面抗體（HBsAg）陽轉(zhuǎn)的有 31 例（73.8%）。孫志義等[26]對 32 例乙型肝炎患者以紫草為主進行治療，取得了良好效果。2014 年，Moon 等[27]報道乙酰紫草素（acetylshikonin，ASK）能誘導(dǎo)穩(wěn)定表達(dá) HBV X 蛋白（HBV X protein，HBX）的肝癌細(xì)胞 Hep3B-HBX 的凋亡，且呈劑量依賴性；進一步研究發(fā)現(xiàn) ASK 誘導(dǎo) Hep3B-HBX 凋亡依賴于 Nur77 蛋白的上調(diào)以及 JNK 的激活；此外，ASK 還能通過活性氧的產(chǎn)生來誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（如增加 ER 應(yīng)激蛋白 Bip 的表達(dá)水平、增強細(xì)胞內(nèi)蛋白的泛素化水平），且實驗結(jié)果證明 JNK 的激活而不是 Nur77 蛋白的上調(diào)對 ASK 誘導(dǎo) ER 應(yīng)激是必要的；因此，ASK 誘導(dǎo) ER 應(yīng)激是使表達(dá) HBX 蛋白的肝癌細(xì)胞發(fā)生凋亡的先決條件。

2.6.3 抗丙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）可引起丙型肝炎。Li 等[28]測試了不同新疆紫草提取物的抗 HCV 的活性，發(fā)現(xiàn)紫草素抗病毒作用效果最明顯，其 EC50（25 ng/ml）遠(yuǎn)低于陽性對照藥利巴韋林（2.6 μg/ml）。廖煒波等[29]發(fā)現(xiàn)用乙酰紫草素溶液作用于感染 HCV 的 Huh7 細(xì)胞能顯著抑制 HCV RNA 和 HCV core 蛋白的表達(dá)，且能降低自噬標(biāo)志因子 LC3 mRNA 和蛋白的表達(dá)水平，提示乙酰紫草素可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬途徑影響 HCV 病毒的復(fù)制。

以上結(jié)果表明紫草對甲肝、乙肝和丙肝病毒均有較好抑制作用，但其作用機制尚不十分明確，有待進一步研究。

臨床上慢性肝炎的治療除了抗病毒治療外，還包括抗炎保肝和對癥治療，從而延長患者的生存期。紫草在抗炎保肝方面也發(fā)揮了重要作用。邵鴻娥等[30]證實紫草可有效地防止四氯化碳引起血清 SALT 活力和血清膽紅素含量異常，從而提示紫草具有抗四氯化碳所致動物肝細(xì)胞損傷，達(dá)到保護肝臟，恢復(fù)肝功能的作用。買爾旦?馬合木提等[31]研究了新疆紫草提取物對 D 氨基-半乳糖致小鼠急性肝損傷的保護作用，能顯著地抑制小鼠 ALT、AST、MDA 的升高以及 SOD、GSH-Px 的降低，減輕肝臟受損程度，表明新疆紫草提取物可能通過清除自由基、保護細(xì)胞膜和脂質(zhì)過氧化而發(fā)揮肝細(xì)胞保護作用。Guo 等[32]證明紫草素可通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥來改善對乙酰氨基酚造成的肝損傷。

2.7 抗腸道病毒作用

腸道病毒 71 型（enterovirus 71，EV71）是手足口病的主要致病因子，特別是在嬰兒和 4 歲以下兒童中。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)紫草素酯衍生物 PMM-034 在橫紋肌肉瘤（RD）細(xì)胞中顯示出較好的抗EV71 的活性。通過噬斑減少試驗測定細(xì)胞上清病毒滴度，結(jié)果證明 PMM-034 可顯著抑制 EV71 的復(fù)制，且抑制作用具有劑量和時間依賴性，IC50為2.31 μg/ml。RT-qPCR 和 Western blot 實驗結(jié)果表明 PMM-034 處理的細(xì)胞中 EV71 VP1 mRNA 和蛋白質(zhì)水平均顯著降低。此外，PMM-034 作用后，細(xì)胞中 IL-1β、IL-6、IL-8 和TNF-α 的 mRNA 表達(dá)水平顯著降低，磷酸化p65蛋白表達(dá)水平也降低，表明 PMM-034 可以抑制 RD 細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。因此，PMM-034 是具有進一步開發(fā)價值的 EV71 抑制劑候選物。

2.8 抗腺病毒作用

腺病毒（adenovirus，AdV）感染可產(chǎn)生呼吸道、胃腸道、尿道和膀胱、眼、肝臟相關(guān)疾病，例如咽炎、肺炎、胃腸炎等。Gao 等[34]報道了紫草素對 AdV3 的抗病毒作用。研究表明，紫草素可以劑量依賴性抑制 AdV3 的復(fù)制，對病毒抑制率為 24% ~ 69%；進一步發(fā)現(xiàn)紫草素處理組中 AdV3 的六鄰體蛋白表達(dá)顯著降低，同時 HeLa 細(xì)胞凋亡率隨著藥物濃度的增加也顯著降低。這些結(jié)果表明紫草素發(fā)揮抗 AdV3 作用可能與其抑制細(xì)胞凋亡以及病毒六鄰體蛋白表達(dá)有關(guān)。

3 抗病毒作用機制

3.1 直接抗病毒作用

紫草液與 HSV 病毒液混合，可以直接滅活 HSV-II 病毒；紫草素酯衍生物 PMM-034 可以通過與流感病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)合來抑制病毒的復(fù)制；左旋紫草素對副流感病毒具有明顯的劑量依賴性的直接殺滅作用。

3.2 間接抗病毒作用

一方面紫草通過調(diào)控相關(guān)宿主蛋白或信號通路間接發(fā)揮抗病毒作用或者改善病毒引起的疾病癥狀，如PMM-034 除直接靶向流感病毒神經(jīng)氨酸酶以外，還可以抑制流感病毒引起的細(xì)胞凋亡以及促炎細(xì)胞因子 TNF-α 和 IL-8 的表達(dá)；在抗 EV71 研究中，PMM-034 能通過抑制NF-κB/p65 的磷酸化水平進而抑制EV71 病毒引起促炎細(xì)胞因子 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α 的表達(dá)；紫草素對輪狀病毒感染過程并沒有直接影響，而是通過抑制鈣離子激活的氯離子通道來延緩小鼠腸道蠕動并減少糞便含水量以達(dá)到治療輪狀病毒性腹瀉目的。

另一方面，紫草可以通過調(diào)節(jié)宿主免疫來發(fā)揮抗病毒作用，如在抗 HIV 研究中發(fā)現(xiàn)，紫草可增強 T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞的活性，提高機體免疫力。

4 結(jié)語

病毒引起的傳染病因其傳染性強，傳播快，感染造成的后果嚴(yán)重。除疫苗外，抗病毒藥物在治療病毒性疾病中發(fā)揮了重要的作用，同時抗病毒治療也面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，如面臨耐藥、新病毒的出現(xiàn)等問題，因此抗病毒新藥的研發(fā)仍然任重道遠(yuǎn)。我國對中藥研究長達(dá)數(shù)千年，中藥防治病毒產(chǎn)生的疾病也早有記載，新疆紫草作為中藥有它自己得天獨厚的優(yōu)點。新疆紫草來源廣泛，可以抑制多種病毒，從紫草中提取有效成分作為新型抗病毒藥物具有極大研究價值，但是由于單體化合物提取工藝還在優(yōu)化中，獲得數(shù)量有限，因此研究過程中要避免不必要的浪費。另外紫草及其有效成分抗病毒的具體作用機制并未研究透徹，還需要進一步深入研究。

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國家自然科學(xué)基金（81803592）；“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項（2018ZX09101003-003-003）

154007 黑龍江，佳木斯大學(xué)藥學(xué)院藥劑室（徐景怡、于蓮）；100050 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所抗感染藥物研究北京市重點實驗室（吳碩、李玉環(huán)）

吳碩，Email：wushuoimb@126.com；于蓮，Email：jdyulian@ 163.com

2019-06-19

10.3969/j.issn.1673-713X.2019.06.013