劉 旭，梁 艷，張 蕊，薛 婧，李 霞

碳青霉烯類抗菌藥物是抗菌譜最廣、抗菌活性最強(qiáng)的非典型β-內(nèi)酰胺抗生素，因其具有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定及低毒性等特點(diǎn)，成為治療嚴(yán)重細(xì)菌感染最主要的抗菌藥物之一。近年來(lái)隨著該類抗菌藥物的濫用，其耐藥性日益嚴(yán)重，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(carbapenem resistant enterobacteriaceae, CRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌(carbapenem resistant acinetobacter baumannii, CRAB)逐漸出現(xiàn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。治療耐藥菌所致重癥感染，如何對(duì)現(xiàn)有方案進(jìn)行優(yōu)化達(dá)到更好的治療效果，成為目前研究的熱點(diǎn)。本例CRE感染醫(yī)院獲得性肺炎患者進(jìn)行精選給藥方案，取得較好效果。

1 病例報(bào)告

患者,男，62歲，因進(jìn)食油膩食物后出現(xiàn)右上腹間斷性疼痛伴發(fā)熱，體溫38.5 ℃。2018-05-25門診給予“布洛芬緩釋膠囊 0.3 g口服,頭孢曲松2 g靜脈滴注”。2 d后病情無(wú)明顯緩解，于2018-05-27收入院。既往高血壓病史10余年。2個(gè)月前突發(fā)急性腦梗死。吸煙20年；飲酒30年；無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。

入院查體：體溫 38.1℃，心率 138次/min，血壓 140/86 mmHg，體重70 kg。精神差，言語(yǔ)欠流利，眼球向右凝視，伸舌不配合，雙肺呼吸音粗，雙肺底可聞及濕性啰音。腹緊，右上腹部壓痛，Murphy征陽(yáng)性。血常規(guī)： NEUT% 95.51%，PLT 125 ×109/L；血生化：ALT 139 U/L，AST 64 U/L，Cr 67μmol/L；CRP 267.55 mg/L， PCT 4.48 ng/ml ；血?dú)夥治稣?；凝血常?guī)：PT 19.3 s，APTT 44 s，INR 1.71，D-二聚體4.40 mg/L。腹部彩超提示：膽囊炎征象，脾大，腹腔積液。床旁胸部X線片：雙下肺散在斑片影，右下肺有少量胸腔積液。進(jìn)一步評(píng)估其氧合指數(shù)為(215.7<300 mmHg)、INR值(1.71>1.5)[1]，SOFA評(píng)分[2]5分，診斷:重度急性膽囊炎合并膿毒血癥。

入院后常規(guī)給予美羅培南1 g ，8 h/次， 靜脈滴注。第2天行膽囊穿刺引流術(shù)。第5天體溫降至正常。引流液培養(yǎng)未見細(xì)菌生長(zhǎng)。第7天復(fù)查血常規(guī)：WBC 9.41×109/L，NEU% 78%，PCT 0.46 ng/ml。第9天再次出現(xiàn)高熱，體溫 38.7 ℃，伴咳嗽、咳黃黏痰，血氧飽和度下降。急查胸部CT提示肺炎可能性大，右側(cè)少量胸腔積液。血常規(guī)提示：WBC 10.04×109/L，NEU% 89%，PCT 2.94 ng/ml。痰培養(yǎng)提示肺炎克雷伯桿菌(黏液性)，僅替加環(huán)素敏感。臨床藥師會(huì)診：患者自入院至今已使用美羅培南9 d，且藥敏試驗(yàn)提示美羅培南耐藥(MIC>8 μg/ml)，建議加做替加環(huán)素、碳青霉烯類藥物、磷霉素、氨基糖苷類藥物兩兩聯(lián)合藥敏試驗(yàn)，以精選給藥方案?？紤]為CRE感染醫(yī)院獲得性肺炎。調(diào)整抗感染方案為美羅培南1 g +替加環(huán)素100 mg 靜脈滴注，2次/d。入院第11天聯(lián)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果回報(bào)亞胺培南與替加環(huán)素有協(xié)同作用(亞胺培南MIC 12μg/ml，美羅培南MIC>32μg/ml)，遂更改治療方案為亞胺培南西司他丁鈉0.5 g， 6 h/次+替加環(huán)素100 mg 12 h/次，靜脈滴注。

入院9～12 d患者體溫仍有波動(dòng)，每天仍有1次高熱，最高體溫38.4 ℃，無(wú)需給予降溫處理可自行降至37℃。第13天血常規(guī)：WBC 9.86×109/L、NEU 83.46%，PCT 1.14 ng/ml。藥師于第14天建議將亞胺培南西司他丁0.5 g用0.9%氯化鈉溶液配制成100 ml溶液，控制滴速0.83 ml/min，持續(xù)靜脈滴注3 h，以進(jìn)一步優(yōu)化抗感染治療方案。第16天患者體溫逐步恢復(fù)正常，血常規(guī)正常，出院前體溫均正常。

2 討 論

2.1 碳青霉烯類藥物延長(zhǎng)滴注的理論依據(jù) 碳青霉烯類抗菌藥物為時(shí)間依賴性抗菌藥物，蒙特卡羅模擬及既往臨床研究證實(shí)[3]：美羅培南可通過(guò)增加給藥次數(shù)、延長(zhǎng)滴注時(shí)間提高%T>MIC，達(dá)到優(yōu)化治療的目的[4]。目前臨床主要對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、美羅培南、亞胺培南西司他丁延長(zhǎng)滴注給藥方案進(jìn)行研究。在《抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)臨床應(yīng)用專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱PK/PD指南)中推薦碳青霉烯類藥物可以通過(guò)增加給藥劑量與頻次提高療效[4]。

本例此次感染痰培養(yǎng)提示為CRE感染醫(yī)院獲得性肺炎。根據(jù)《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018版)》推薦CRE高風(fēng)險(xiǎn)危重癥患者抗感染方案，β-內(nèi)酰胺酶抑制藥合劑或碳青霉烯類聯(lián)合多黏菌素或替加環(huán)素聯(lián)合治療[5]；本例在使用美羅培南+替加環(huán)素抗感染治療方案48 h后體溫仍未恢復(fù)至正常體溫，可能與美羅培南MIC值高有關(guān)，目前給藥方案無(wú)法達(dá)到殺菌靶值，從而影響臨床療效，因此藥師建議抗感染方案更改為亞胺培南西司他丁鈉0.5 g，6 h/次+替加環(huán)素100 mg 12 h/次，靜脈滴注。

2.2 碳青霉烯類藥物應(yīng)延長(zhǎng)滴注的給藥時(shí)機(jī)及療效評(píng)估 PK/PD指南推薦：在革蘭陰性菌感染推薦應(yīng)用碳青霉烯類與其他抗菌藥物聯(lián)合治療時(shí)，對(duì)碳青霉烯不敏感的菌株，可通過(guò)使用充分的劑量或延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間[4-6]。陳燦等[7]系統(tǒng)性評(píng)價(jià)認(rèn)為與間斷輸注相比延長(zhǎng)或持續(xù)輸注碳青霉烯類藥物可提高治愈嚴(yán)重感染的療效，且兩者安全性基本相同。Joel等[8]在2015年比較25家ICU其膿毒血癥患者β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物連續(xù)輸注24 h與間斷輸注(30 min)28 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然臨床治愈率、90 d生存率連續(xù)輸注優(yōu)于間斷輸注，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Teo等[9]分析認(rèn)為，延長(zhǎng)輸注時(shí)間可顯著降低臨床死亡率、提高臨床治愈率。2017年一項(xiàng)研究認(rèn)為在耐藥菌泛濫時(shí)代延長(zhǎng)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的輸注時(shí)間對(duì)于患有呼吸道感染的危重癥患者治療是有益的[10]。本病例患者CRE感染醫(yī)院獲得性肺炎，第11天開始亞胺培南西司他丁+替加環(huán)素治療后，每日仍有高熱，感染指標(biāo)有所下降，提示治療效果不佳。由于我院無(wú)多粘菌素，氨基糖苷類藥物，且本例患者兩種碳青霉烯類藥物MIC值均大于8μg/ml，此時(shí)臨床藥師建議優(yōu)化方案，延長(zhǎng)亞胺培南西司他丁滴注時(shí)間，同時(shí)應(yīng)48～72 h觀察抗感染治療效果并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

2.3 碳青霉烯類藥物應(yīng)延長(zhǎng)滴注的品種選擇及臨床實(shí)踐 目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于碳青霉烯類藥物延長(zhǎng)滴注主要集中研究美羅培南和亞胺培南的優(yōu)化給藥方案[11]。2007年，Samir等[12]比較了20例ICU患者的給藥方式，結(jié)論顯示仍需大規(guī)模臨床雙盲試驗(yàn)來(lái)評(píng)估亞胺培南西司他丁低劑量延長(zhǎng)輸注對(duì)危重癥患者的臨床療效。2017年一篇針對(duì)MRAS、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌蒙特卡洛模擬評(píng)價(jià)認(rèn)為，3 h與持續(xù)輸注均能達(dá)到最低抑菌濃度，但持續(xù)輸注血藥濃度可能達(dá)不到不敏感菌MIC風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于有革蘭氏陰性非發(fā)酵細(xì)菌危險(xiǎn)因素的危重病患者，可能需要最大劑量的延長(zhǎng)輸注[13-15]。

秦友發(fā)等[14]對(duì)亞胺培南西司他丁5種給藥方案進(jìn)行蒙特卡洛模擬；得到結(jié)論是D方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)效果優(yōu)于B方案，而更高給藥劑量的C方案和更多給藥次數(shù)E方案也未體現(xiàn)出更好的效果。Joel等[8]對(duì)比哌拉西林他唑巴坦、替卡西林鈉克拉維酸鉀、美羅培南30 min快速輸注與24 h持續(xù)輸注，臨床治愈率、90 d生存率連續(xù)輸注均優(yōu)于間斷輸注，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本例患者通過(guò)臨床藥師建議優(yōu)化方案，延長(zhǎng)亞胺培南西司他丁滴注時(shí)間限取得較好效果，但是對(duì)于美羅培南與亞胺培南延長(zhǎng)滴注臨床療效的比較，國(guó)內(nèi)外目前研究尚屬空白，仍需要大規(guī)模、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)密的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)做進(jìn)一步證實(shí)。