楊 佳綜述 莊則豪審校

(1 福建醫(yī)科大學(xué)，福州市 350004；2 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福州市 350005)

【提要】 內(nèi)鏡超聲技術(shù)(EUS)已成為血管治療的新興輔助手段。借助EUS分析門靜脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及血流動(dòng)力學(xué)，有助于評(píng)估食管胃靜脈曲張出血的風(fēng)險(xiǎn)，并能精確定位目標(biāo)血管。EUS引導(dǎo)注射組織粘合劑、線圈、凝血酶及硬化劑等用于消化道曲張靜脈治療能提高曲張靜脈閉塞率，減少?gòu)?fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。也有研究報(bào)道了EUS在胃腸道間質(zhì)瘤、胰腺假性動(dòng)脈瘤等非靜脈曲張性消化道出血的止血作用。本文對(duì)以上研究進(jìn)行綜述。

內(nèi)鏡已成為消化道出血的一線治療手段，但在某些情況下，確定出血灶、準(zhǔn)確進(jìn)行血管腔內(nèi)干預(yù)并不容易。內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)是一項(xiàng)采用前端裝置微型超聲探頭的內(nèi)鏡診療技術(shù)，在直接觀察體腔內(nèi)形態(tài)變化的同時(shí)，還能獲得腔壁層次結(jié)構(gòu)和血管走行等信息，在引導(dǎo)血管治療方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

1 EUS在靜脈曲張性消化道出血中的作用

1.1 門靜脈系統(tǒng) 門脈壓力增高可引起食管胃靜脈曲張(esophagogastric varices，EGV)。表淺曲張靜脈的特征性黏膜下表現(xiàn)，一般情況下在普通內(nèi)鏡下即可觀察到，但深靜脈叢的探查則需要超聲或其他影像手段的幫助。EUS可顯示食管壁外的食管周圍側(cè)支靜脈、食管旁側(cè)支靜脈和穿支靜脈，以及深層的胃周圍靜脈[1]。胃左靜脈是EGV形成的主要供血血管，擴(kuò)張的食管胃?jìng)?cè)支靜脈是胃左靜脈的分支[2]，而通過(guò)EUS觀察側(cè)支血管曲張程度已被用于評(píng)估內(nèi)鏡治療的預(yù)后。

Kume等[3]根據(jù)23例EGV患者的EUS結(jié)果進(jìn)行分類，將側(cè)支血管分為輕度(食管周圍側(cè)支靜脈直徑<2 mm、食管旁側(cè)支靜脈直徑<5 mm)和重度(超過(guò)輕度標(biāo)準(zhǔn))，均行套扎治療后隨訪2年，發(fā)現(xiàn)重度組復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于輕度組(95% vs. 48%，P<0.05)。然而，側(cè)支血管往往成叢分布且存在交通，單一評(píng)估某條側(cè)支血管并不能理想地反映食管靜脈曲張程度，而量化曲張靜脈及周邊血管直徑和數(shù)量則可能進(jìn)行更全面的評(píng)價(jià)。Miller等[4]采用EUS檢測(cè)28例既往無(wú)出血史EGV患者的曲張靜脈及周邊血管橫斷面積，結(jié)果顯示出血組(6例，21%)和非出血組(22例，79%)橫斷面積平均值分別為0.77 cm2、0.36 cm2，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.018)。

EUS還可從血流動(dòng)力學(xué)角度預(yù)測(cè)曲張靜脈出血和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，EUS測(cè)量胃左靜脈離肝血流速度>12 cm/s，其可成為EGV內(nèi)鏡治療后復(fù)發(fā)的高危因素[5]。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)是另一種重要的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[6]，當(dāng)其低于基線20%或絕對(duì)值小于12 mmHg時(shí)，出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[7]。然而，HVPG的準(zhǔn)確測(cè)量較困難，目前常用的測(cè)量方法均是間接、有創(chuàng)的。一項(xiàng)在快速注射低分子右旋糖酐建立非肝硬化門脈高壓的豬模型實(shí)驗(yàn)中，以EUS引導(dǎo)的帶壓力傳感器的25G注射針經(jīng)胃-肝入路，分別對(duì)肝右靜脈、門靜脈、下腔靜脈和主動(dòng)脈測(cè)壓，結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)(介入性放射法)相當(dāng)(R=0.985-0.99)[8]。進(jìn)一步的人體研究發(fā)現(xiàn)[9]，該方法獲得的門靜脈壓力和肝靜脈壓力與臨床肝硬化證據(jù)有很好的一致性。該測(cè)壓裝置簡(jiǎn)單輕便，且患者無(wú)需使用碘對(duì)比劑及接受輻射暴露。此外，該方法的直接測(cè)量結(jié)果可能比HVPG更準(zhǔn)確，但該試驗(yàn)沒(méi)有與金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，其準(zhǔn)確性有待考證。

1.2 胃靜脈曲張 與食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)相比，胃靜脈曲張(gastric varices，GV)發(fā)生率低，但其出血危險(xiǎn)性及復(fù)發(fā)率卻較高。普通內(nèi)鏡并不能準(zhǔn)確判斷黏膜下病變，有研究發(fā)現(xiàn)普通內(nèi)鏡疑似GV的病例中有25%為間質(zhì)瘤或肥厚性胃炎等其他黏膜下改變[10]，而EUS在GV的診斷中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。另一方面，由于GV可呈網(wǎng)狀分布，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，套扎等局部機(jī)械干預(yù)并非總能起效，其內(nèi)鏡治療的主流手段是采用組織粘合劑注射。盡管成功的內(nèi)鏡下組織粘合劑注射可迅速止血，但大出血時(shí)，胃腔積血和血凝塊影響視野，增加了操作難度。而EUS可憑借低回聲血管腔影對(duì)曲張靜脈進(jìn)行定位，從而精確遞送組織粘合劑至目標(biāo)血管。Romero-Castro等[11]在EUS引導(dǎo)下將組織粘合劑與碘油(1 ∶1)混合注入胃底位于固有肌層的穿支靜脈入口，曲張靜脈根除率達(dá)到100%(5/5)。一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究顯示，40例EUS引導(dǎo)組織粘合劑注射治療GV的即時(shí)止血率達(dá)到100%，無(wú)栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，而對(duì)照組采用普通內(nèi)鏡完成組織粘合劑注射治療的成功率為94%(45/48)，且發(fā)生2例異位肺栓塞[12]。

然而，EUS識(shí)別穿支靜脈困難且耗時(shí)，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用，且穿支靜脈分為傳入性和傳出性，注射前應(yīng)先正確判斷血流方向，若向傳出血管注射組織粘合劑可能會(huì)增加栓塞風(fēng)險(xiǎn)，因此，采用EUS輔助注射的優(yōu)勢(shì)尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)單中心前瞻性隊(duì)列研究顯示[13]，普通內(nèi)鏡組(n=40)與EUS組(n=31)的GV再出血率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(23.7% vs. 7.7%，P>0.05)，兩者中重度副反應(yīng)發(fā)生率相似，其中EUS組出現(xiàn)肺栓塞2例、脾梗死 2例，普通內(nèi)鏡組有4例在注射時(shí)出血。盡管采用EUS輔助可以更有效地實(shí)現(xiàn)組織粘合劑精準(zhǔn)血管內(nèi)注射，較普通內(nèi)鏡下注射有更高的血管封閉率，且減少未封閉血管在排膠后再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但EUS組更高的異位栓塞比例亦可能是血流方向判斷失誤所帶來(lái)的不良影響。隨著注射技術(shù)的進(jìn)步，采用非碘油稀釋方式(高滲葡萄糖、醇類硬化劑等)的三明治注射方法已證實(shí)可以有效提高注射后組織粘合劑凝固的速度并減少滯針并發(fā)癥，大大降低異位栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)上采用EUS輔助注射可能減少判斷血流方向的必要性，但尚需要嚴(yán)格設(shè)計(jì)的研究證實(shí)。

EUS引導(dǎo)線圈栓塞治療是一種新的治療方法。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，EUS引導(dǎo)下注射組織粘合劑組的GV閉塞率(18/19，95%)與線圈組(10/11，91%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但組織粘合劑組達(dá)到完全閉塞的重復(fù)治療率是47.4%，線圈組只有36.4%[14]。由于采用線圈治療成本和技術(shù)要求均更高，在臨床上尚未得到推廣。目前采用的線圈由合成纖維覆蓋，可促進(jìn)膠體凝集并提供支撐，在肝素化血液的體外模型中，放置線圈后注射組織粘合劑可迅速形成凝塊，組織粘合劑均附著于線圈，容器中無(wú)組織粘合劑殘留[15]。由于聯(lián)合線圈注射組織粘合劑可以在較小的組織粘合劑用量下實(shí)現(xiàn)有效的血管封閉，也能相應(yīng)降低異位栓塞和排膠潰瘍?cè)俪鲅娘L(fēng)險(xiǎn)，因此，在EUS引導(dǎo)下聯(lián)合組織粘合劑、線圈治療GV可能成為一種新的治療方向。

因EUS可以在食管腔內(nèi)通過(guò)超聲準(zhǔn)確判斷GV位置，已出現(xiàn)EUS輔助下經(jīng)食管穿刺GV的技術(shù)。在此穿刺路徑下，注射針經(jīng)食管和胃壁肌層后進(jìn)入曲張血管，借助肌層的強(qiáng)力收縮，有效避免穿刺后注射部位出血；同時(shí)，采用此方法注射時(shí)，內(nèi)鏡在食管仍保持正位，降低了胃腔內(nèi)倒鏡操作技術(shù)難度，減少了注射時(shí)組織粘合劑和內(nèi)鏡的接觸，減少內(nèi)鏡損傷；且操作過(guò)程不受胃內(nèi)容物的影響，對(duì)急診止血更為有利。Binmoeller等[15]在EUS引導(dǎo)下對(duì)GV患者行經(jīng)食管入路注射組織粘合劑與線圈，結(jié)果表明急性止血率100%(30/30)，所需的組織粘合劑劑量較單用組織粘合劑注射組減少41.7%，且術(shù)后無(wú)相關(guān)并發(fā)癥。但該研究為回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，缺乏對(duì)照組，仍需進(jìn)行隨機(jī)設(shè)計(jì)的前瞻性試驗(yàn)以確定該方法能否提高治療的安全性和有效性。

組織粘合劑注射是治療GV的一線方案，但存在栓塞、組織粘合劑潰瘍等風(fēng)險(xiǎn)。早在20世紀(jì)90年代即有研究認(rèn)為[16-17]，內(nèi)鏡下注射凝血酶治療曲張靜脈操作簡(jiǎn)單、效果顯著，且未出現(xiàn)栓塞、黏膜潰瘍等并發(fā)癥，可作為組織粘合劑的替代方法。凝血酶將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成不溶性的纖維蛋白，網(wǎng)狀的纖維蛋白中沉淀其他血液成分形成凝血塊，達(dá)到止血和閉塞曲張靜脈的目的。目前英國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)仍將內(nèi)鏡下注射凝血酶作為重要的GV治療方法，大部分研究雖無(wú)重大并發(fā)癥的報(bào)道，但入選樣本均較少，是否形成遠(yuǎn)處、播散性血栓未得到證實(shí)。2014年，一項(xiàng)回顧性研究納入23例接受凝血酶注射治療的GV患者，平均476 d的隨訪期內(nèi)無(wú)并發(fā)癥發(fā)生，但1年再出血率達(dá)到35%[18]。Frost等[19]認(rèn)為該治療方法再出血率高的原因在于無(wú)法準(zhǔn)確將凝血酶注入曲張靜脈，而EUS有助于錨定目標(biāo)血管并評(píng)價(jià)治療后靜脈內(nèi)血流量，可降低再出血率，通過(guò)EUS選擇“供養(yǎng)血管”，平均每例注入4 293 IU凝血酶，以多普勒超聲檢查顯示沒(méi)有血流為終點(diǎn)，結(jié)果表明曲張靜脈閉塞率達(dá)到87.5%(7/8)，平均隨訪545 d無(wú)再出血。但是，目前國(guó)內(nèi)所能查閱到的凝血酶說(shuō)明書均明確表示禁止血管注射，該技術(shù)缺乏在國(guó)內(nèi)應(yīng)用的資料。

1.3 食管靜脈曲張 EV的內(nèi)鏡治療方法主要包括套扎和硬化劑注射，但存在復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多的缺點(diǎn)。EUS引導(dǎo)下硬化劑注射治療是否能改善現(xiàn)狀，目前的研究結(jié)果未能給出明確答案。2000年，Lahoti等[20]首次報(bào)道了EUS引導(dǎo)下向EV及穿支靜脈注射硬化劑，5例患者在平均15個(gè)月的隨訪時(shí)間內(nèi)未發(fā)生再出血。國(guó)內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為[21]套扎治療后序貫行EUS引導(dǎo)下硬化劑注射能有效減少?gòu)?fù)發(fā)率，該研究將EV套扎術(shù)后患者分為超聲組(n=42)及胃鏡組(n=49)，前者通過(guò)EUS顯示殘余EV及穿支靜脈后在EUS引導(dǎo)下將硬化劑注入目標(biāo)血管，后者僅對(duì)內(nèi)鏡下可見(jiàn)的殘余曲張靜脈注射硬化劑，結(jié)果超聲組靜脈曲張復(fù)發(fā)率明顯低于普通內(nèi)鏡組(7.1% vs. 24.5%，P<0.05)。de Paulo等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，普通內(nèi)鏡下硬化劑治療與EUS引導(dǎo)下硬化治療在消除EV時(shí)的平均療程數(shù)和根除時(shí)間相似，最終結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其臨床價(jià)值仍需大樣本、多中心研究來(lái)進(jìn)一步明確。

2 EUS在非靜脈曲張性消化道出血中的作用

EUS在非靜脈曲張性消化道出血中的應(yīng)用報(bào)道多見(jiàn)于個(gè)案或病例總結(jié)，成功案例均是通過(guò)EUS確認(rèn)供血血管并進(jìn)行了有效的封閉。

Storm等[23]報(bào)道了1例普通內(nèi)鏡治療失敗的胃腸道間質(zhì)瘤出血，通過(guò)EUS發(fā)現(xiàn)傳入血管，注入2 mL組織粘合劑后止血成功，且治療后胃腸道間質(zhì)瘤的體積明顯縮小。Levy等[24]報(bào)道了4例分別為Dieulafoy′s病、胃腸道間質(zhì)瘤、十二指腸潰瘍和胰腺出血的病例，均通過(guò)EUS識(shí)別病灶的供血血管，并通過(guò)注射組織粘合劑或無(wú)水乙醇成功止血，隨訪12個(gè)月均未再出血。除此之外，還有將EUS引導(dǎo)注射凝血酶用于治療胰腺假性動(dòng)脈瘤出血的報(bào)道。假性動(dòng)脈瘤是炎癥因子、消化酶所致的血管損傷，數(shù)字減影血管造影聯(lián)合線圈栓塞是金標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但在既往手術(shù)夾閉胃十二指腸動(dòng)脈的病例中，血管內(nèi)途徑治療很難實(shí)現(xiàn)，因此，作者通過(guò)EUS確定3例假性動(dòng)脈瘤位置后注入凝血酶成功止血，隨訪1月無(wú)復(fù)發(fā)[25]。雖然目前沒(méi)有足夠的證據(jù)建議EUS引導(dǎo)下的血管治療作為這些病例的首選，但EUS似乎為內(nèi)鏡治療困難的非靜脈曲張性消化道出血開(kāi)辟了一個(gè)新的方向。

3 小 結(jié)

目前，大部分國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道對(duì)EUS引導(dǎo)的血管治療持樂(lè)觀態(tài)度，但現(xiàn)有文獻(xiàn)缺乏大樣本前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，導(dǎo)致該操作的有效性或安全性難以準(zhǔn)確評(píng)估。同時(shí)，培養(yǎng)熟練掌握EUS技術(shù)所需的條件較苛刻，臨床推廣尚需時(shí)日。總而言之，EUS引導(dǎo)下的血管介入治療符合微創(chuàng)理念，作為能發(fā)現(xiàn)責(zé)任血管的無(wú)創(chuàng)操作，在消化道出血的診療及隨訪上具有不可替代的優(yōu)勢(shì)，其在消化道出血的應(yīng)用值得進(jìn)一步深入探討。