王微 王建華 葉軍輝 呂冬青 吳小脈 周蘇娜 姚桂飛 周超 楊海華

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占所有肺癌的15%[1-2]。它是一種高度侵襲、快速倍增、易在早期廣泛轉(zhuǎn)移、惡性程度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌性癌。盡管SCLC對初始的放化療具有較高的敏感性，但多數(shù)患者仍會(huì)在初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，SCLC的二線及以上的后線治療十分重要。但近30年來，SCLC的二線治療進(jìn)展緩慢，仍以系統(tǒng)性化療為主。拓?fù)涮婵凳俏ㄒ猾@美國和歐盟批準(zhǔn)的用于SCLC二線治療的藥物[3-4]，其療效非常有限，鉑類敏感患者的應(yīng)答率約為25%，鉑類耐藥或難治性患者的客觀緩解率（ORR）不到10%，二線化療后中位生存時(shí)間僅為4～5個(gè)月。因此，研發(fā)新的后線治療藥物是復(fù)發(fā)性或難治性SCLC患者的迫切需求。近年來在SCLC后線治療中，已開始對納武單抗和派姆單抗等免疫檢查點(diǎn)PD-L1抑制劑[5]、阿帕替尼等小分子血管生成抑制劑、靶向DLL3的抗體耦聯(lián)藥物Rova-T[6]及RNA聚合酶Ⅱ的抑制劑Lurbinectedin等[7]新型藥物進(jìn)行探索性應(yīng)用，并取得了一定的應(yīng)答率，但效果仍不是很理想。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的一類口服新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）及c-Kit等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[8]。相關(guān)研究表明，安羅替尼對肺癌[9]、軟組織肉瘤[10-11]、甲狀腺髓樣癌[12]等多種實(shí)體腫瘤表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ALTER 1202）顯示，安羅替尼用于SCLC三線及以上治療的ORR為4.9%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為4.1個(gè)月[13]。此外，Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明替吉奧膠囊單藥治療復(fù)發(fā)性SCLC的ORR也非常有限[14]。本研究對安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復(fù)發(fā)性或難治性SCLC的近期療效和安全性進(jìn)行了觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年11月至2019年3月在本院連續(xù)就診的12例經(jīng)1～2種系統(tǒng)性化療失敗的SCLC患者為研究對象。所有患者的肝腎功能檢查結(jié)果滿足臨床用藥需求，均無安羅替尼或替吉奧膠囊藥物禁忌證。

1.2 化療方法 所有患者均予鹽酸安羅替尼膠囊（12mg/粒，國藥準(zhǔn)字H20180004，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）12mg/d，1次/d，早晨空腹口服；替吉奧膠囊（20mg/粒，國藥準(zhǔn)字號H20080802，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司）60mg/次，2 次/d，早、晚餐后口服；連續(xù)口服14d、停藥7d，即21d為1個(gè)治療周期，直到疾病進(jìn)展（PD）或無法耐受不良反應(yīng)而停藥。若患者出現(xiàn)3/4級藥物不良反應(yīng)，鹽酸安羅替尼膠囊可依次調(diào)整至10或8mg，替吉奧膠囊可減至40mg/次或20mg/次。

1.3 近期療效評價(jià) 所有患者在完成第1、2個(gè)治療周期后進(jìn)行影像學(xué)評估，此后每2個(gè)治療周期后進(jìn)行1次評估。然后根據(jù)實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.1版進(jìn)行近期療效評價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和PD[15]。ORR指療效評價(jià)為CR和PR且維持4周以上的病例數(shù)占可評價(jià)療效患者的比例；疾病控制率（DCR）指CR、PR和SD且維持4周以上的病例數(shù)占可評價(jià)療效患者的比例。

1.4 安全性評價(jià) 根據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCI CTCAE）4.0版評估藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 12例復(fù)發(fā)性SCLC患者中，男10例，女 2 例；年齡 37～73[64（60，71）]歲；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)評分 0～2[1（0，2）]分；鉑類耐藥復(fù)發(fā)（距離末次化療時(shí)間＜90d）6例，鉑類敏感復(fù)發(fā)接受至少2種系統(tǒng)性化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)6例，見表1。

表1 12例復(fù)發(fā)性SCLC患者臨床資料及療效評價(jià)

圖1 例1患者治療前后目標(biāo)病灶CT影像變化

2.2 近期療效 隨訪至2019年3月31日，所有患者接受了2個(gè)周期以上的治療且有完整的影像學(xué)評估資料。其中接受6、5、4、3、2個(gè)周期治療的患者分別有2、3、3、2、2例。療效為PR 6例，SD 6例；總體 ORR為50.0%（6/12），DCR為100.0%，例1患者治療前后CT影像變化見圖1。12例患者目標(biāo)病灶的退縮率為-58.40%～13.42%，平均退縮率為26.79%，見圖2。

2.3藥物不良反應(yīng) 最常見的藥物不良反應(yīng)包括疲勞（10例）、厭食（5例）、高血壓（7例）、手足綜合征（9例）、口腔黏膜炎（4例）、骨髓抑制（8例）、視物模糊（3例）、血總膽紅素升高（5例）、血總膽固醇升高（4例）、血甘油三酯升高（6例）和蛋白尿（2例），均在2級以內(nèi)。3級不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率為41.7%（5/12），包括手足綜合征4例、疲勞3例、高血壓2例；其中3例患者安羅替尼劑量調(diào)整至10mg，2例患者安羅替尼劑量依次調(diào)整至10、8mg，未出現(xiàn)4/5級藥物不良反應(yīng)。

圖2 12例患者靶病灶短期腫瘤退縮率的瀑布圖

3 討論

目前系統(tǒng)性化療仍是二線治療SCLC的最主要手段，但是療效不太理想。近年來，隨著對SCLC遺傳背景及相關(guān)特異信號通路認(rèn)識的提高，一些新的化療藥物、免疫治療藥物及靶向治療藥物問世并在臨床上開始應(yīng)用，但進(jìn)展較為緩慢。由于腫瘤新生血管生成與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，目前已開展針對抑制腫瘤新生血管生成的SCLC治療研究。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（SWOG 0435）觀察了索拉非尼單藥二線治療廣泛期SCLC的有效性及安全性，結(jié)果顯示鉑類敏感組ORR為11%，鉑類耐藥組僅為2%[16]。我國一項(xiàng)單臂多中心Ⅱ期臨床研究觀察了阿帕替尼用于三線及以上治療廣泛期SCLC的有效性，36例可評價(jià)患者的ORR為22.2%，DCR為77.8%[17]。Koinis等[18]一項(xiàng)Ⅱ期研究觀察了帕唑帕尼二線治療一線化療后PD的58例SCLC患者（包括敏感性復(fù)發(fā)39例和耐藥難治復(fù)發(fā)性19例），所有患者ORR為13.8%。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲的多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)（ALTER 1202）結(jié)果顯示，安羅替尼單藥治療至少接受過2種系統(tǒng)性化療失敗的SCLC患者，ORR僅為4.9%，DCR為71.6%，中位PFS為4.1個(gè)月[13]。上述研究結(jié)果表明，盡管單獨(dú)小分子抗血管生成抑制劑治療SCLC取得了一定的應(yīng)答率，但ORR有待進(jìn)一步改善，臨床獲益仍非常有限。

上述單獨(dú)小分子血管靶向抑制劑用于復(fù)發(fā)性SCLC的應(yīng)答率相對較低，能否采取聯(lián)合治療方案來克服呢？于是，抗血管生成聯(lián)合化療成為治療SCLC一種新的應(yīng)用模式。本研究采用安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復(fù)發(fā)性或難治性 SCLC，近期 ORR達(dá) 50.0%，DCR為100.0%，遠(yuǎn)高于上述安羅替尼單藥治療的應(yīng)答率以及其他小分子血管靶向藥物單藥使用的療效。日本一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，替吉奧膠囊單藥治療26例復(fù)發(fā)性SCLC患者，療效為PR 1例、SD 10例、PD 15例，ORR為3.8%，DCR為42.3%[14]?？梢?，本研究聯(lián)合方案的腫瘤應(yīng)答率明顯優(yōu)于替吉奧膠囊單藥治療的效果。本研究雖然有5例患者因出現(xiàn)3級不良反應(yīng)而將藥物減量，但未對近期療效產(chǎn)生明顯影響。在不良反應(yīng)方面，本研究患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率略高于既往報(bào)道的安羅替尼單藥治療。在ALTER 1202研究中，3級及以上藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為35.8%[13]，而本研究為41.7%，其中乏力、骨髓抑制等3級不良反應(yīng)發(fā)生率較高。此外，本研究患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率也高于其他抗血管藥物聯(lián)合替吉奧膠囊治療的患者。如Zhou等[19]回顧性分析了低劑量阿帕替尼（250mg/次，1次/d）聯(lián)合替吉奧膠囊（40～60mg/次，2次/d）治療復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌（連續(xù)口服14d、停藥7d），3級不良反應(yīng)發(fā)生率為16%。這種差異可能是由于Zhou等的方案中阿帕替尼的劑量相對較低之故。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療復(fù)發(fā)性或難治性SCLC的短期療效理想，不良反應(yīng)可耐受，但是其遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步隨訪觀察。此外，建議開展前瞻性研究提供更多循證臨床證據(jù)，并對聯(lián)合用藥方案療效預(yù)測的生物標(biāo)志物、藥物敏感人群的篩選及藥物協(xié)同抗腫瘤的具體分子機(jī)制等問題作進(jìn)一步探索。