牟海波

血管新生是指在已存在毛細(xì)血管的基礎(chǔ)上形成新血管的過程。而腫瘤細(xì)胞的生存需要依賴毛細(xì)血管獲得生長所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。1971年Judah博士提出設(shè)想：如果切斷腫瘤的血液供應(yīng)，腫瘤的生長會被抑制。1989年Napolene博士首次分離并鑒定第一種促進(jìn)血管新生的因子-血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。VEGF是血管生成中的主調(diào)控因子，通過VEGF受體（VEGFR）借由RAS-RAF-MARK通路激活內(nèi)皮細(xì)胞增殖[1]。自2004年貝伐珠單抗獲批上市后[1]，抗血管生成已在隨機試驗中被確認(rèn)對多個類型腫瘤有效，因此VEGF通路抑制劑也被納入腫瘤治療方案。一些腫瘤如腎細(xì)胞癌、卵巢癌、宮頸癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤對其敏感，而其他如前列腺癌、胰腺癌、抗黑色素瘤對其耐藥。值得注意的是，一些抗血管生成藥物取得了明顯的無進(jìn)展生存期（PFS）改善，而總生存期（OS）改善依然不明顯[2]。

基于2018年腫瘤學(xué)年鑒統(tǒng)計數(shù)據(jù)，亞洲地區(qū)肝癌發(fā)病及死亡例數(shù)占全球病例的一半以上；中國新發(fā)肝癌66 575例，發(fā)病率較之前同期升高0.7%[3]。在肝癌中，已證實VEGF、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）高表達(dá)與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[4]。亦有研究表明，不表達(dá)VEGF患者的預(yù)后優(yōu)于表達(dá)患者，低表達(dá)患者的預(yù)后優(yōu)于高表達(dá)患者[5]。在肝癌系統(tǒng)性治療藥物中，抗血管生成類藥物的效果相對理想。按照抗血管生成藥物的種類可分為：（1）VEGF單抗類，如貝伐珠單抗；（2）蛋白抑制劑，如雷莫蘆單抗-VEGFR2人單克隆抗體；（3）受體酪氨酸激酶小分子抑制劑類，如索拉非尼、侖伐替尼等。本文就晚期肝癌抗血管生成藥物研究進(jìn)展作一闡述。

1 晚期肝癌一線抗血管生成藥物相關(guān)研究

目前晚期肝癌一線抗血管生成藥物相關(guān)研究中，僅REFLECT研究為陽性結(jié)果，其他大部分以失敗告終，見表1。此外，仍有一些聯(lián)合研究在進(jìn)行中[6]。

表1 晚期肝癌一線抗血管生成藥物相關(guān)研究

1.1 索拉非尼 針對肝癌抗血管生成藥物2007—2008年索拉非尼的SHARP研究[17]、ORIENTAL研究[18]初獲成果。索拉非尼是一種激酶抑制劑，能同時抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長并參與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)，包括c-RAF原癌基因絲蘇氨酸蛋白激酶及VEGFR 1-3等[19]。SHARP研究是一項基于歐美人群的多中心隨機雙盲與安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，入組602例未接受系統(tǒng)性治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，按1∶1分配至索拉非尼組（400mg，2次/d）和安慰劑組，采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估并給藥至疾病進(jìn)展或不能耐受，結(jié)果顯示索拉非尼組中位OS明顯延長（10.7個月比7.9個月）。該研究確定了索拉非尼在晚期肝癌一線治療中的地位（child-pugh A及B7）。ORIENTAL研究是基于亞洲人群的臨床研究，它復(fù)制了SHARP的設(shè)計，入組226例未接受系統(tǒng)性治療的晚期肝細(xì)胞癌患者，按2∶1分配至索拉非尼組（400mg，2次/d）和安慰劑組，結(jié)果顯示索拉非尼組中位OS明顯延長（6.5個月比4.2個月）。基于以上兩項研究，巴塞羅那肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)（BCLC）、美國肝病年會肝癌指南（AASLD）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會指南（ESMO）、中國原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識（2009）、美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）肝癌指南等均推薦索拉非尼作為晚期肝細(xì)胞癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。

索拉非尼聯(lián)合經(jīng)肝動脈栓塞化療（TACE）的療效在各研究中也不盡一致，目前僅一項TACTICS研究提示兩者聯(lián)合可提高患者中位PFS（25.2個月比13.5個月，HR=0.59）[20]，見表 2。

表2 TACE與索拉非尼的相關(guān)研究

1.2 侖伐替尼 近十年來進(jìn)行的以索拉非尼為對照組的晚期肝癌相關(guān)研究中，僅侖伐替尼取得了陽性結(jié)果[11]。侖伐替尼是一種小分子多激酶抑制劑，可抑制VEGFR1-3，F(xiàn)GF 受體（FGFR）1、3、4，血小板衍生生長因子受體α，RET，KIT等。臨床前研究結(jié)果顯示，侖伐替尼對VEGF-2的親和力較索拉非尼更強[24]。一項比較侖伐替尼與索拉非尼一線治療晚期肝癌的Ⅲ期臨床研究，將入組的954例患者隨機分配到侖伐替尼組與索拉非尼組，其主要研究終點為OS，次要終點為PFS、客觀緩解率（ORR）等。結(jié)果顯示侖伐替尼組中位OS與索拉非尼組相近（13.6個月比12.3個月），尤其在中國人群中，侖伐替尼組中位OS明顯延長（15個月比10.2個月）；侖伐替尼組PFS明顯延長（7.4個月比3.7個月），在中國人群中，侖伐替尼組PFS延長更明顯（9.2個月比3.6個月）。一項基于mRECIST的評估結(jié)果顯示，無論是總?cè)巳哼€是中國人群，侖伐替尼組ORR明顯高于索拉非尼組[15]。在中國，侖伐替尼適用于既往未接受過全身系統(tǒng)治療、不可切除肝癌患者的一線治療。基于REFLECT研究結(jié)果，2018年日本、美國、中國依次將侖伐替尼列為肝癌一線治療藥物；同年NCCN、ESMO、歐洲肝臟研究學(xué)會（EASL）、中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）等指南推薦侖伐替尼作為晚期肝細(xì)胞癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[24]。

1.3 一線抗血管生成藥物與PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合應(yīng)用 在肝細(xì)胞癌中，間質(zhì)細(xì)胞（如Kupffer細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肝內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞）和免疫抑制細(xì)胞因子（如IL-10、TGF-β）可能是造成免疫抑制微環(huán)境的原因之一，而PD-1/PD-L1通路在肝細(xì)胞癌免疫抑制微環(huán)境的形成過程中也發(fā)揮著重要作用[25]。分子靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點抑制劑能改善免疫抑制微環(huán)境[26]。目前基于抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1藥物的研究取得了較為理想的初步結(jié)果。

一項KEYNOTE-524研究聯(lián)合侖伐替尼與帕博利珠單抗治療不可切除肝細(xì)胞癌患者的ⅠB期臨床試驗中，基于30例患者的RECIST臨床療效評估結(jié)果顯示，ORR為53.3%，疾病控制率（DCR）為90.0%；目前方案已修訂并預(yù)期共納入100例患者進(jìn)入第2部分?jǐn)U展性隊列研究[27]。另一項ⅠB期GO30140研究中，103例晚期一線肝細(xì)胞癌患者接受阿特利珠單抗+貝伐珠單抗治療，其中73例隨訪16周的療效評估結(jié)果顯示，ORR為27%，DCR為75%[28]。國內(nèi)一項卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌、胃癌和食管胃結(jié)合部癌的Ⅰ期臨床研究中，共納入晚期肝癌患者18例，其中可評估療效的16例患者ORR為43.8%，DCR為93.8%，中位PFS為7.2個月。目前相關(guān)Ⅲ期臨床研究也在進(jìn)行中[29]。

晚期一線以侖伐替尼、索拉非尼為對照組的抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1藥物的研究也正在進(jìn)行中。IMbrave150是一項在501例既往未接受過系統(tǒng)性治療的不可切除的肝細(xì)胞肝癌患者中開展的全球性Ⅲ期、多中心、開放性研究[30]?；颊甙凑?∶1的比例隨機接受阿特利珠單抗和貝伐珠單抗聯(lián)合治療或索拉非尼治療。根據(jù)最新公布的結(jié)果，聯(lián)合治療組中位OS明顯延長（尚未達(dá)到比13.2個月，P＜0.01），并且耐受性良好且毒性可管理。阿特利珠單抗與貝伐珠單抗免疫聯(lián)合療法成為十多年來首個一線能夠超越索拉非尼單藥、提升晚期肝癌生存數(shù)據(jù)的方案，具有里程碑意義。

2 晚期肝癌二線抗血管生成藥物相關(guān)研究

根據(jù)文獻(xiàn)[31]列出晚期肝癌二線抗血管生成藥物相關(guān)研究，見表3。

表3 晚期肝癌二線抗血管生成藥物相關(guān)研究

2.1 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一個多靶點的酪氨酸激酶的多激酶抑制劑，其作用靶點超過10個，包括VEGFR1-3、內(nèi)皮酪氨酸激酶受體（TIE）1-2、RAF1、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體 B（BRAF）、BRAFV600、KIT、RET、PDGFR、FGFR等。一項晚期二線RESORCE研究中，針對索拉非尼耐藥后的肝癌患者采用瑞戈非尼治療，結(jié)果顯示OS較對照安慰劑組明顯改善（10.6個月比7.8 個月，HR=0.63）[32]。

2.2 卡博替尼 卡博替尼是一種小分子多靶點抑制劑，可靶向VEGFR、MET、神經(jīng)營養(yǎng)性受體酪氨酸激酶（NTRK）、RET和KIT。一項全球隨機雙盲Ⅲ期 CELESTIAL試驗中，將733例索拉非尼或其他藥物經(jīng)治的晚期肝細(xì)胞癌患者按2∶1隨機分配到卡博替尼組（60mg）或安慰劑組，卡博替尼組OS明顯延長（10.2個月比8.0個月），PFS亦明顯延長（5.2個月比1.9個月），死亡風(fēng)險降低24%[33]。

2.3 雷莫蘆單抗 雷莫蘆單抗是一種全人源IgG1單克隆抗體，靶向于VEGFR2，可通過抑制配體刺激的VEGFR2活化來阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移。一項REACH研究比較了索拉非尼經(jīng)治的二線肝癌患者予雷莫蘆單抗+最佳支持治療與對照安慰劑+最佳支持治療的效果，結(jié)果顯示兩組患者OS比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9.2個月比7.6個月）；但在基線甲胎蛋白（AFP）≥400ng/ml的患者中，雷莫蘆單抗組OS改善明顯[34]?；诖耍琑EACH-2研究納入了AFP≥400ng/ml的二線經(jīng)治患者，再次比較雷莫蘆單抗+最佳支持治療與對照安慰劑+最佳支持治療的效果，兩組患者中位OS分別為8.5、7.3個月，中位PFS分別為2.8、1.6個月，提示雷莫蘆單抗在索拉非尼經(jīng)治且基線AFP≥400ng/ml的患者中也有一定的療效[34]。

3 小結(jié)

綜上所述，除索拉非尼外，目前一線藥物侖伐替尼也是理想選擇?？寡苌伤幬锫?lián)合免疫治療藥物是未來研究的方向，已有研究顯示可獲得更佳療效，需要開展更多研究進(jìn)一步證實。在二線，可選擇瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫蘆單抗等藥物。通過這些藥物與其他治療方案的排列組合，相信會給肝癌患者帶來更多的生存獲益。