劉佳慧 李殿明

蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科233004

Castleman病(Castleman's disease，CD)是一種較少見的淋巴增生性疾病。1956年由Castleman首次報道并命名[1]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與慢性炎癥、病毒感染[人類免疫缺陷病毒、人類皰疹病毒8型(human herpes virus 8，HHV-8)、卡波西肉瘤病毒]和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常有關(guān)。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多于體檢時發(fā)現(xiàn)或腫大淋巴結(jié)壓迫周圍組織器官出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，部分病例有全身癥狀如長期發(fā)熱、貧血、乏力、消瘦、肝脾腫大，肝功能異常。輔助檢查可出現(xiàn)高免疫球蛋白血癥及低蛋白血癥，少見的可累及多系統(tǒng)出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)，如腎病綜合征、POEMS綜合征、淀粉樣變性和結(jié)締組織病等多系統(tǒng)受累。該病易誤診為淋巴結(jié)結(jié)核、肺癌、結(jié)節(jié)病、淋巴瘤、骨髓瘤、腹部惡性腫瘤及風(fēng)濕性疾病等。確診有賴于病理組織學(xué)檢查，必要時需結(jié)合免疫組織化學(xué)。臨床治療局灶性多手術(shù)完整切除瘤體可治愈，不能完全切除者，后期可加用化療[CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)、COP(環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松)方案或單用潑尼松]及放療，預(yù)后較好。本文重點對肺Castleman病臨床研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 分類和臨床病理特點

根據(jù)組織病理學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)將CD分為透明血管型(hyalinevascular type，HV-CD)、漿細(xì)胞型(plasma cell type，PC-CD)和混合型(mixed type，MT-CD)[2]。HVCD主要表現(xiàn)為淋巴濾泡增生，生發(fā)中心萎縮，生發(fā)中心內(nèi)淋巴細(xì)胞減少，濾泡樹突狀細(xì)胞呈不典型增生，濾泡間區(qū)有廣泛的玻璃樣變的毛細(xì)血管增生(并向濾泡中央呈放射狀插入)，約占48%[3]。PC-CD則表現(xiàn)為生發(fā)中心明顯，濾泡間質(zhì)中以大量成熟漿細(xì)胞為主，血管增生不明顯，約占48%[3](圖1)。MT-CD則在同一淋巴結(jié)內(nèi)同時顯示HV-CD和PC-CD型的形態(tài)學(xué)改變，約占4%[3]。

根據(jù)腫大淋巴結(jié)的分布，分為單中心型(unicentric Castleman's disease，UCD)和多中心型(multicentric Castleman's disease，MCD)。MCD發(fā)病年齡高峰為50～70歲，晚于UCD(30～50歲)，二者發(fā)病率均無性別差異。腫大淋巴結(jié)最常見部位是頸部、縱隔，其次是腋下、腹部和腹股溝等。臨床上，UCD患者占47%～81%，最常見病理類型是HV-CD(76%～91%)，臨床特征為無痛性單個淋巴結(jié)腫大，90%以上患者無全身癥狀，往往因偶然發(fā)現(xiàn)或包塊壓迫癥狀就診。MCD占19%～53%，其中PCCD中以MCD最常見，患者突出表現(xiàn)除多部位淋巴結(jié)腫大外，還伴有全身癥狀，包括長期發(fā)熱、盜汗、全身乏力、消瘦、血細(xì)胞減少(如貧血和血小板減少)、血清IL-6升高、高免疫球蛋白血癥、肝脾腫大，以及腎病綜合征、POEMS綜合征(包括多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌異常、M蛋白增高及皮膚改變)、淀粉樣變性和結(jié)締組織病等多系統(tǒng)受累[4-5]。由于該病起病隱匿、進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)又缺乏特異性，確診有賴于病理組織活檢。

圖1 纖維支氣管鏡下WANG氏針穿刺活檢4R(右下氣管旁)淋巴結(jié)病理圖片 HE A:×100；B:×400

2 病因和發(fā)病機(jī)制

CD屬于原因未明的反應(yīng)性淋巴結(jié)病之一，臨床較為少見。CD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與慢性炎癥、病毒感染(人類免疫缺陷病毒、HHV-8、卡波肉瘤病毒)和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常有關(guān)[6-7]。

2.1 HHV-8病毒感染 近年來研究者陸續(xù)在MCD患者的淋巴結(jié)套區(qū)、外周血、外周血單核細(xì)胞及骨髓中檢出HHV-8 DNA[8-10]。研究還發(fā)現(xiàn)MCD患者體內(nèi)的HHV-8呈現(xiàn)高復(fù)制狀態(tài)，病毒負(fù)荷越大，臨床癥狀則越重，且抗病毒治療可緩解其全身癥狀。HHV-8感染分為潛伏感染和裂解感染兩種狀態(tài)，其可編碼多種參與細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的特異性蛋白[11]。(1)潛伏相關(guān)核抗原1:一種潛伏期抗原，見于50%以上的淋巴結(jié)套區(qū)B細(xì)胞，其主要功能是將HHV-8病毒基因組整合到宿主細(xì)胞的基因組中，也可直接通過與P53及Rb結(jié)合，從而抑制感染細(xì)胞的P53依賴性凋亡和Rb-E2F通路。另外，潛伏相關(guān)核抗原1還可與糖原合成酶激酶3β結(jié)合，使β-連環(huán)蛋白過量積累，從而介導(dǎo)下游目的基因的表達(dá)，產(chǎn)生包括原癌基因蛋白和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白D1等蛋白。(2)病毒G蛋白偶聯(lián)受體:一種HHV-8病毒基因裂解期表達(dá)產(chǎn)物，與IL-8受體高度同源，其異常表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化、血管形成及上調(diào)抗凋亡信號通路。(3)病毒FLICE抑制蛋白:一種致癌蛋白，與核因子κB組成性激活有關(guān)，具有抗凋亡作用[12]。

2.2 細(xì)胞因子IL-6 研究證實，CD患者血清、受累淋巴結(jié)生發(fā)中心的B細(xì)胞及濾泡樹突狀細(xì)胞中IL-6表達(dá)增加，且IL-6升高與發(fā)熱、貧血、高球蛋白血癥及C反應(yīng)蛋白升高等臨床表現(xiàn)有關(guān)，治療后血清IL-6迅速下降，全身癥狀好轉(zhuǎn)[13]。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，對細(xì)胞的生長、分化及某些基因的表達(dá)有調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)作用，還可促進(jìn)B細(xì)胞成熟，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生并誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的分泌，與其受體結(jié)合激活JAK/STAT通路進(jìn)而促進(jìn)編碼急性期反應(yīng)蛋白的基因轉(zhuǎn)錄[14]。IL-6靶向治療MCD可緩解患者的臨床癥狀、改善其異常生化指標(biāo)[15]。提示IL-6可能是引發(fā)此病的重要細(xì)胞因子。

3 影像學(xué)特征

CD的影像學(xué)表現(xiàn)特點與病理類型密切相關(guān)。UCD多為HV-CD。影像學(xué)表現(xiàn)具有一定的特征性[16]:(1)CT平掃多表現(xiàn)為密度均勻，較少發(fā)生囊變、壞死。部分病灶內(nèi)部的小斑片狀稍低或稍高密度影，于MRI T2WI呈短T2低信號，為局部玻璃樣變或纖維化所致。(2)UCD病灶增強(qiáng)后于動脈期明顯強(qiáng)化，靜脈期或延遲期持續(xù)強(qiáng)化；病灶周邊可見明顯迂曲的供血和引流血管。(3)部分病灶內(nèi)可見點狀或細(xì)條樣鈣化高密度影，反映了病灶內(nèi)血管壁的退變并鈣質(zhì)沉積。(4)UCD病灶的周邊可見 “衛(wèi)星”結(jié)節(jié)，“衛(wèi)星”結(jié)節(jié)的密度及強(qiáng)化程度均同主灶一樣。MCD多為PC-CD，MCD及MT-CD的病變范圍廣，增強(qiáng)掃描多呈輕、中度強(qiáng)化，缺乏特征性影像學(xué)特征，這與PC-CD以大濾泡和濾泡間漿細(xì)胞浸潤為主，而血管增生較少有關(guān)，確診仍需結(jié)合病理檢查。

4 診斷及鑒別診斷、誤診原因分析

肺CD在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查均缺乏特征性，易誤診，應(yīng)引起臨床醫(yī)師重視。臨床確診有賴于淋巴結(jié)活檢和病理學(xué)檢查，其常見誤診疾病及原因分析如下:

4.1 肺癌 肺癌是誤診比例最高的，一定要引起臨床醫(yī)生重視。作為臨床最常見的惡性腫瘤，除了有呼吸系統(tǒng)癥狀外，也可以有肺外表現(xiàn)，甚至沒有任何臨床表現(xiàn)，僅在體檢時發(fā)現(xiàn)。但作為臨床醫(yī)師一定要做進(jìn)一步檢查，避免誤診或錯診。臧貴明等[17]也報道1例59歲女性以 “胸悶、腹脹”為主訴入院，胸部CT檢查示:左肺主動脈旁腫物，右肺門和右腋下多發(fā)淋巴結(jié)增大，左肺上葉炎性病變，心包積液，腹腔積液。誤診為肺癌晚期，后行右腋下淋巴結(jié)活檢，病理報告:慢性淋巴結(jié)炎，淋巴組織增生。最終經(jīng)病理會診而確診。曹殿波等[18]報道1例臨床及胸部CT表現(xiàn)就是左下肺癌，但最終術(shù)后病理確診為肺CD。

4.2 淋巴瘤與骨髓瘤 縱隔淋巴結(jié)腫大融合，臨床上除了要考慮肺癌，還要考慮淋巴瘤。淋巴瘤是起源于淋巴造血系統(tǒng)的惡性腫瘤，主要表現(xiàn)為無痛性淋巴結(jié)腫大(主要為淺表淋巴結(jié)腫大，也可表現(xiàn)為深部如胸部縱隔淋巴結(jié)、腹部淋巴結(jié)等腫大)，肝脾腫大，全身各組織器官均可受累，伴發(fā)熱、盜汗、消瘦、瘙癢等全身癥狀。另外CD實驗室檢查可有肝腎功能可異常，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、血清肌酐水平升高，血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數(shù)血清出現(xiàn)M蛋白，ESR也相應(yīng)增快。部分患者骨髓象中漿細(xì)胞升高，2%～20%不等，但形態(tài)基本正常，故應(yīng)與淋巴瘤相鑒別。曹江和黃一虹[19]報道的2例患者均是以淺表淋巴結(jié)無痛性腫大伴發(fā)熱，檢查有全身淺表淋巴結(jié)腫大，血漿球蛋白增高而診斷為淋巴瘤或骨髓瘤，但最終通過淋巴結(jié)活檢而病理確診?？梢奀D與淋巴瘤難以區(qū)分，盡管兩者都可以采用CHOP方案化療，但UCD可通過手術(shù)治療，輔以化療，預(yù)后較好。故臨床一定要做有創(chuàng)檢查——病理學(xué)檢查，必要時應(yīng)做免疫組織化學(xué)檢查以鑒別。

4.3 淋巴結(jié)結(jié)核 由于CD患者臨床表現(xiàn)也可有發(fā)熱、盜汗、乏力等類似于結(jié)核一般毒性癥狀，影像學(xué)缺乏特異性，故對此類患者，除了要考慮耐藥結(jié)核外，可建議患者再次行纖維支氣管鏡、超聲內(nèi)鏡或縱隔鏡進(jìn)一步明確檢查。

4.4 肺結(jié)節(jié)病 肺結(jié)節(jié)病屬少見病，是一種非干酪樣壞死的上皮肉芽腫病變。是全身性疾病，最常累及肺部，尤其是雙側(cè)肺門和縱隔淋巴結(jié)，但臨床癥狀緩和輕微，病期長，反復(fù)發(fā)作并有自愈的可能，一般不咯血。除肺內(nèi)改變外可能有多處淺表淋巴結(jié)腫大，皮膚和關(guān)節(jié)周圍出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀突起和紅斑。病變累及肝膽、眼等器官時表現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。隨病程的發(fā)展，肺實質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)纖維化，此時肺門淋巴結(jié)反而停止發(fā)展，甚至逐漸縮小。診斷結(jié)節(jié)病比較有效的方法是結(jié)節(jié)病皮膚試臉(Kveim試臉)，確診有賴于病理及免疫組化。當(dāng)出現(xiàn)肺門或縱隔淋巴結(jié)對稱性腫大，且有肺間質(zhì)纖維化表現(xiàn)時，易誤診。

4.5 肺間質(zhì)纖維化 以肺部損害為首發(fā)表現(xiàn)的CD，患者可以有發(fā)熱、胸悶、氣促癥狀，體檢有兩肺呼吸音減低，縱隔、兩側(cè)腋窩及肺門區(qū)全身多處有腫大淋巴結(jié)，胸部CT示雙肺間質(zhì)性肺炎，實驗室檢查可以有炎癥因子IL-6升高、C反應(yīng)蛋白升高、ESR明顯升高，腹部B超示脾大。但肺間質(zhì)纖維化無論是特發(fā)性還是繼發(fā)性，一般無全身淺表淋巴結(jié)或縱隔淋巴結(jié)及脾臟腫大，因此對這部分病例除了要進(jìn)行風(fēng)濕性指標(biāo)的檢測外，若陰性不僅要考慮特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，還要考慮到此病，應(yīng)及時行淋巴結(jié)活檢以確診。趙銀英等[20]報道1例男性患者，以 “干咳、胸悶”為主訴入院，胸片及胸部CT均示肺間質(zhì)纖維化，但體檢有雙側(cè)頸部及腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，行淋巴結(jié)活檢病理確診為CD。

4.6 腹腔或盆腔惡性腫瘤 腹部、盆腔UCD可表現(xiàn)為腹膜后、盆腔巨大淋巴結(jié)腫大融合，占位性改變，臨床上誤診為腹膜后惡性腫瘤、卵巢實性腫瘤、結(jié)腸癌局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。對于這部分患者腹部CT提示軟組織腫塊影，增強(qiáng)見明顯強(qiáng)化；MRI表現(xiàn)為腹膜后類圓形腫塊，腹膜后淋巴結(jié)腫大。另外CD在其病灶發(fā)生的特征性中央?yún)^(qū)斑點、分支狀鈣化的影像學(xué)表現(xiàn)有助于鑒別診斷[21]。李會影[22]報道1例33歲女性，以 “下腹部隱痛不適”入院，婦科檢查:于右側(cè)下腹部右附件區(qū)觸及腫物。超聲提示盆腔實性占位。行手術(shù)治療，術(shù)后病理檢查示:下腹部后腹膜Castleman病，透明血管型。因此對于女性盆腔或腹腔占位性病變，一定要注意鑒別。

4.7 白塞病 本身屬少見病，但武劍等[23]報道的1例男性患者表現(xiàn)為 “口腔糜爛、龜頭糜爛、氣急”，行口腔黏膜活檢，考慮天皰瘡可能，腹部B超及CT發(fā)現(xiàn)盆腔占位，于泌尿外科行盆腔包塊切除術(shù)，術(shù)后病理示 “Castleman病”，術(shù)后予以化療好轉(zhuǎn)。后再次出現(xiàn)龜頭包皮糜爛，考慮“白塞病”予以治療，療效不佳，最終確診為Castleman病伴副腫瘤性天皰瘡。

4.8 其他 由于CD實驗室檢查可以有抗核抗體(+)、類風(fēng)濕因子(+)、蛋白尿、ESR增快等表現(xiàn)，臨床上還應(yīng)和風(fēng)濕性疾病及腎臟疾病相鑒別，特別是當(dāng)有腎功能損害，同時合并淺表或縱隔淋巴結(jié)腫大時一定要注意此病。CD可伴發(fā)或繼發(fā)于自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和自身免疫性血細(xì)胞減少癥)[24]。兩者內(nèi)在聯(lián)系可能與免疫學(xué)異常相關(guān)。另外還應(yīng)與副神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)鞘瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤及富血供肉瘤相鑒別。

5 治療

5.1 手術(shù)治療 對于UCD患者，不論是HV-CD還是PCCD，其治愈率幾乎是100%[25]。MCD患者手術(shù)治療效果差，臨床上需藥物治療，但有時手術(shù)可緩解MCD患者的多部位無痛性淋巴結(jié)腫大的臨床壓迫癥狀。

5.2 放射治療 HV-CD血供非常豐富，術(shù)中易導(dǎo)致大量出血；對于胸內(nèi)MCD病灶不能完全切除或身體狀況不宜手術(shù)的患者，可單純放療或聯(lián)合放療。有研究總結(jié)了29例接受放療的UCD患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)總有效率為89.6%，其中完全緩解率達(dá)44.8%，放療總劑量一般為40～50 Gy[26]。

5.3 藥物治療及其他治療

5.3.1 化療 臨床上尚無特效標(biāo)準(zhǔn)化療方案，最常用的方案有COP、CHOP、CVAD(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松)或依托泊苷(VP-16)口服[27]。

5.3.2 利妥昔單抗 感染HHV-8的淋巴結(jié)套區(qū)B細(xì)胞細(xì)胞都不同程度表達(dá)CD20，因此對抗CD20治療MCD患者可能有效。Gérard等[28]報道24例人類免疫缺陷病毒和HHV-8均陽性的化療依賴性MCD患者利妥昔單抗治療后2個月，22例(92%)持續(xù)緩解，治療結(jié)束后1年，仍有17例(71%)處于緩解狀態(tài)，1年總生存期為92%。

5.3.3 抗IL-6或抗IL-6受體單抗 Kawabata等[29]報道人源化抗人IL-6受體單抗(托珠單抗)治療12例MCD患者，其中11例MCD患者相關(guān)癥狀減輕，有3例完全緩解，患者對托珠單抗耐受性好，8例患者托珠單抗持續(xù)治療超過1年，實驗室異常指標(biāo)得到改善。

5.3.4 抗HHV-8病毒治療 近年來，抑制HHV-8病毒復(fù)制是治療MCD一種有效的手段，Uldrick等[30]用一種病毒激活細(xì)胞毒藥物(高劑量齊多夫定加更昔洛韋)治療HHV-8+MCD患者，臨床癥狀緩解率達(dá)86%，主要生化指標(biāo)緩解率達(dá)50%，中位隨訪時間為43個月，1年總生存期達(dá)86%。但抗病毒治療在MCD中的應(yīng)用時機(jī)及作用仍有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，CD為一種慢性的巨大淋巴結(jié)增生的少見病。在臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學(xué)檢查均缺乏特征性，其確診最終依賴于病理報告及免疫組織化學(xué)檢查。治療應(yīng)以手術(shù)和化療為主，對于術(shù)后有殘留或易復(fù)發(fā)者及預(yù)后較差的患者，應(yīng)考慮給予放療等輔助治療。CD為一種非腫瘤性免疫增生性疾病，是一種非干酪性淋巴結(jié)增殖性病變。該病易誤診為淋巴結(jié)結(jié)核、肺癌、結(jié)節(jié)病、淋巴瘤、骨髓瘤、腹部惡性腫瘤及風(fēng)濕性疾病等多種臨床常見病，應(yīng)進(jìn)一步探究與分析，為其臨床診斷、鑒別診斷及治療提供更多新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突